重要性据报道，神经精神症状是COVID-19急性后遗症(PASC)的一个突出特征，常见症状包括认知障碍、睡眠困难、抑郁、创伤后应激和物质使用障碍。分析PASC流行病学和病理生理学的主要挑战是缺乏综合征的标准定义，关于神经精神病学PASC的机制知之甚少。
观察症状患病率各不相同，但据报道，多达90%的COVID-19住院6个月后患者和约25%的非住院成年COVID-19患者至少出现一种PASC神经精神症状。COVID-19神经精神后遗症的机制尚不清楚。它们可能包括急性COVID-19期间累积的静态脑损伤、急性COVID-19继发效应引发的神经退行性变、慢性炎症的自身免疫机制、病毒在组织储存库中的持续存在或其他潜伏病毒的重新激活。尽管数据迅速出现，但与PASC的可变定义、缺乏标准化的表型或生物标记物、病毒基因型的可变性、确定偏差以及对健康的社会决定因素和大流行相关压力源的有限解释有关的许多知识缺口仍然存在。
结论与相关性越来越多的数据支持PASC神经精神症状的高患病率，但目前的文献是异质的，对关键流行病学因素进行了不同的评估。通过收集大量患者样本并进行最先进的评估，由美国国立卫生研究院资助的多中心研究计划“研究COVID以增强恢复”(RECOVER)将有助于阐明PASC流行病学、病理生理学和损伤机制，并确定治疗干预的靶点。
本特别通讯重点介绍了目前对成人在SARS-CoV-2感染后出现和持续的神经和精神(此处为神经精神)症状的了解，并通过有针对性的快速文献回顾，在大流行的背景下考虑这些症状。然后我们介绍了研究COVID以加强恢复(RECOVER)，1由美国国立卫生研究院(NIH)资助的多中心研究计划，旨在帮助识别和解决COVID-19急性后遗症(PASC)。
分析PASC流行病学和病理生理学的主要挑战是缺乏标准的和基于生物学的综合征定义。虽然美国疾病控制和预防中心(CDC)将covid -19后的情况描述为感染后4周或更长时间发生，2世界卫生组织的定义3.要求症状在感染后3个月或更长时间出现，并持续2个月或更长时间。由于世卫组织的定义是在2021年10月6日发布的，大多数出版物使用了不同的时间框架，部分原因是作者在CDC或世卫组织指导声明万博ManBetX网页之前使用了务实的定义。其他小组也发布了PASC定义指南。英国国家健康与护理卓越研究所(NICE)提出了两种PASC的定义:(1)急性症状出现后持续4至12周的症状性COVID-19;(2)急性COVID-19发病后症状超过12周的COVID-19后综合征。4为了本通信的目的，我们使用CDC对指数感染后4周或更长时间出现的症状的定义。
我们对2020年1月至2022年2月1日在PubMed和PsycInfo上发表的文献进行了有针对性的快速回顾，使用搜索词“慢性COVID”、“后急性COVID”、“长途COVID”、“长途COVID”、“长COVID”、“急性后后遗症”、“持续症状”、“SARS-CoV-2”和“精神病学”或“心理”或“神经学”或“神经病学”或“精神障碍”或“抑郁”或“焦虑”或“认知”或“情绪障碍”或“大脑”。两名作者均对相关文章进行了审查，以便纳入。在这次快速回顾中，我们使用了透明和可重复的搜索方法;然而，由于时间限制和COVID-19文献的快速变化性质，来源搜索的范围有限。此外，我们没有纳入偏倚风险评估、缺失数据分析或数据异质性分析、元分析或确定性评估，这些在正式的系统综述中是典型的。
急性神经精神症状(SARS-CoV-2感染<4周)
急性COVID-19神经精神症状可能在一部分患者中持续存在或随后复发，与PASC一致。了解从急性期到急性后期症状的连续性对于确定PASC的危险因素和机制至关重要。例如，一些症状可能代表带有残余残疾的静态损伤(如中风)，而其他症状可能代表持续的适应不良反应，如炎症或自身免疫机制。其他症状可能与急性疾病因素有关，但随着时间的推移而减弱。分解病因取决于评估从急性期到急性后期的整个病程，以及将症状置于不断演变的大流行环境中。
急性COVID-19期间神经精神症状的总体患病率难以估计，SARS-CoV-2变体之间的差异仍在出现。由于至少33%的SARS-CoV-2感染者在感染急性期完全无症状，因此SARS-CoV-2与神经精神症状之间的关联可能未被认识到，这可能导致低估无症状或轻度COVID-19后的PASC。5相反，重症COVID-19住院患者的急性神经系统事件被广泛记录，患病率为14%至33%6，7在异质研究中。最常见的神经症状是疲劳，占33%829%的人睡眠异常，9头痛占23%，1018%的人有嗅觉障碍。7针对精神症状的荟萃分析报告显示，抑郁症患病率高达42%至45%，焦虑患病率高达37%至47%，9，11两者均高于未感染的比率(例如，24%的抑郁，26%的焦虑)(表1)．6-22尽管包括不同的对照组，一些研究表明，与流感或其他呼吸道感染患者相比，缺血性中风、出血性中风、Guillain-Barré综合征、神经病、肌病或神经肌肉连接障碍、焦虑、情绪障碍、精神病障碍、失眠和药物滥用障碍的发生率更高。16，23
急性后神经事件和精神症状(SARS-CoV-2感染后≥4周)
高达91%的COVID-19患者报告有COVID-19后神经精神后遗症14住院后6个月以及约25%的非住院COVID-19患者。12然而，后遗症率取决于所考虑的并发症的范围、指标感染的严重程度和病程、最初感染的时间窗口以及评估方法。在感染后4周至6个月内发生的covid -19后最常见的神经精神事件包括认知异常(4%-47%)，12，14，15，19，20.睡眠障碍(3%-27%);12，14，16焦虑(7% - -46%),12-14，24抑郁症(3% - -20%),12-14，24创伤后应激障碍(PTSD) (6%-43%)，13，24疲劳(5% - -32%),12，14，15，17头痛(5%-12%)12，15（表1)．这些比率似乎高于在没有COVID-19的类似患者人群中观察到的比率。在感染后30天或更长时间的73 000名非住院患者中，焦虑和恐惧相关疾病以及创伤和压力相关疾病的事件发作明显高于未感染COVID-19的患者。25此外，中风、痴呆、情绪、焦虑、精神病和物质使用障碍的发生率在6个月时均显著高于患有流感或其他呼吸系统疾病的对照组患者(表1)．15然而，并非所有研究都发现COVID-19住院后情绪和焦虑症状的发生率高于比较组，研究方法和质量存在很大差异。26与感染后3个月以上的研究相比，时间框架较短(如1-3个月)的研究往往报告更高的阈值焦虑、抑郁和创伤后应激障碍发生率，尽管早期抑郁(如1个月)预测1年的抑郁、焦虑和创伤性抑郁，与既往精神病史或性别无关。27支持纵向研究的需要。先前的神经精神疾病也与较高的住院率、重症监护病房(ICU)入院率和COVID-19死亡率有关16，28强调了潜在的双向风险。
为了更好地了解PASC神经精神方面的危险因素，需要进行系统的研究。既往有神经或精神病史的人有COVID-19恶化和/或复发的风险。6虽然数据不一致，但更严重的COVID-19疾病和病程(要求住院、使用有创机械通气和/或ICU住院)是发生PASC的危险因素。15，16，25多组学分析表明，糖尿病史、SARS-CoV-2初始病毒载量、自身抗体(抗干扰素和抗核)以及COVID-19发病时潜伏的eb病毒的重新激活都可能预测PASC。29值得注意的是，COVID-19后急性发生神经精神事件的危险因素(年龄较大、男性、白人、COVID-19疾病严重程度、医学合并症以及过去的神经和精神疾病)14急性后神经精神后遗症的危险因素(中年、女性、种族和少数民族群体、基线残疾、正规教育年限较少和/或有精神疾病史)有很大差异。14，30.潜在的假设包括，在中年女性中更常见的损伤机制，如自身免疫性疾病，可能解释这些差异的一些原因。健康的社会决定因素、获得卫生保健的可变性以及围绕精神疾病治疗的社区特定的耻辱(可能包括身体症状学)也可能是原因之一。
人类数据的优势表明，急性感染期间神经精神损伤的病理生理学基础与SARS-CoV-2的继发性影响有关，包括低氧血症、高炎症和高凝血。在多个COVID-19尸检队列中存在急性缺氧缺血性脑损伤的神经病理学证据。31此外，促炎细胞因子的升高，特别是IL-6，是中重度急性COVID-19的一个标志，已知会促进内皮功能障碍、血管通透性和潜在的血脑屏障(BBB)功能障碍。32COVID-19患者的神经病理学数据显示，内皮损伤、微出血、微血管基板破坏、纤维蛋白原外渗到脑实质，33这些都表明血脑屏障中断可能是由与covid -19相关的炎症状态介导的。强烈的炎症反过来引发高凝，导致微血栓和微血管内皮损伤，可见于死后神经病理学研究。31高凝并内皮损伤可导致缺血性卒中、出血转化或原发性颅内出血。34表明神经元、胶质细胞和轴突损伤的神经退行性血液标志物(GFAP、NFL、UCHL1)在住院的COVID-19患者(无神经退行性疾病史)中急剧升高，达到对照组阿尔茨海默病但无COVID-19患者的水平，特别是在有急性神经症状的患者中，这表明一些患者存在严重的脑损伤。35
虽然SARS-CoV-2病毒的直接神经元入侵被假定为一种损伤机制，但大多数神经病理学证据表明，它不是驱动因素。虽然通过聚合酶链式反应在基于区域的嗅觉黏膜和周围组织样本中鉴定了SARS-CoV-2 RNA，但在两项研究中，原位杂交(更具有细胞特异性，更不容易被邻近细胞污染)未在任何神经组织中检测到SARS-CoV-2。36，37在神经组织中通过逆转录-聚合酶链反应检测SARS-CoV-2的大多数其他报告要么没有报告水平，要么RNA副本低，31这可能代表污染。38
关于神经精神病学PASC的机制知之甚少，宿主、病毒和环境因素可能在不同程度上取决于PASC亚表型。在这里，我们提出了几个假设的PASC机制。首先，PASC症状可能代表急性COVID-19期间累积的静态脑损伤。与covid -19相关的缺血性中风、颅内出血或缺氧缺血性脑损伤患者的康复轨迹可能长达数月至数年，许多人可能会永久性残疾。此外，任何原因的严重疾病都与长期认知缺陷有关39以及与危重疾病神经病变/肌病相关的运动缺陷。在这些病例中，残疾在很大程度上与COVID-19的继发性并发症有关，而不是SARS-CoV-2特异性的持续侮辱。
另一种机制可能涉及covid -19后缺氧、炎症和血脑屏障破坏引发的进行性神经退行性变，与创伤性脑损伤等其他疾病模型中描述的情况类似。缺氧，特别是慢性缺氧，通过多种机制导致淀粉样蛋白β积累，与早期阿尔茨海默病病理有关，40淀粉样蛋白分解减少。神经炎症还可能促进淀粉样斑块和神经纤维缠结的形成。41其他神经退行性疾病，如帕金森，可能在SARS-CoV-2感染后以更高的速度发生或发展。42
神经精神PASC的自身免疫机制也被提出。事实上，急性播散性脑脊髓炎、急性坏死性脑脊髓炎、Guillain-Barré综合征和横切性脊髓炎(这些被认为是由分子模拟引起的)在SARS-COV-2感染后都有报道，尽管发病通常在7至14天内(表1)．自身抗体，包括抗干扰素α2和抗核抗体，与急性后呼吸道和胃肠道症状相关。29在SARS-CoV-2感染后，还观察到分隔的中枢神经系统自身免疫反应，进一步支持了这一假设。43一些数据表明，这些自身抗体出现在COVID-19之前，只有在SARS-CoV-2感染后才会产生临床症状。29值得注意的是，PASC与慢性疲劳综合征有一些相似的症状，这可能有自身免疫基础，如神经递质的自身抗体，细胞因子谱的变化，以及自然杀伤细胞细胞毒性的降低。44此外，非住院患者在SARS-CoV-2感染3至9个月后慢性疲劳综合征的诊断有所增加。45
病毒在免疫避难所的持久性被假定为一种PASC机制，类似于对艾滋病毒的描述;这一推测主要是由免疫抑制患者持续病毒脱落的病例引起的。46另外，潜在病毒的再激活可能发生，如疱疹病毒(单纯疱疹病毒1号，水痘带状疱疹，爱泼斯坦-巴尔)。急性COVID-19期间的初始SARS-CoV-2病毒载量和爱泼斯坦-巴尔病毒血症与急性后记忆问题有关。29
自身免疫和病毒持续性均可导致PASC患者持续慢性炎症。47促炎细胞的持续存在、细胞因子产生的改变以及免疫代谢途径的中断都可能在促进慢性炎症状态中发挥作用。47此外，持续的炎症反应，如IL-6细胞因子失调已被报道，这与数十年来对焦虑症、抑郁症和创伤性应激相关障碍患者的精神神经免疫学研究一致。27，48先前存在的精神疾病、精神药物、压力和SARS-CoV-2感染对炎症和神经元功能的影响之间的复杂相互作用被强调为需要进一步研究。49例如，使用5 -羟色胺选择性再摄取抑制剂，特别是氟西汀或氟伏沙明治疗，可能对covid -19相关的死亡率有急性保护作用，其机制假设包括减轻炎症、减少血小板聚集和酸性鞘磷脂酶的功能抑制。50
目前正在进行的研究工作开始帮助阐明与covid -19相关的生物学基础，如免疫炎症失调27在神经精神病学PASC症状和严重程度的范围内，应该注意的是，环境因素，包括压力源、健康的社会决定因素和弹性因素，也可能有助于上述PASC的机制。例如，与大流行相关的压力源已被证明会影响认知、焦虑、抑郁、疲劳和睡眠等症状，并且在产生这些症状方面可能比SARS-CoV-2感染本身发挥更大的作用。12健康的社会决定因素，包括获得卫生保健资源的机会、地方性歧视和教育水平，也可能使弱势个体面临covid -19后神经精神后遗症的风险。51
在现有的COVID-19文献中，不同的随访期和神经精神症状和障碍的异质分组，使得评估有风险的人群和解决当前和未来疾病负担所需的资源的广度具有挑战性。主观症状、诊断综合征和客观检测异常的合并混淆了对PASC流行病学的理解。与SARS-CoV-2快速出现相关的短临床观察时间可能在一定程度上解释了难以产生实用的PASC工作定义。随着生物机制得到更好的理解，人们期望对PASC的定义特征进行迭代改进。
即使SARS-CoV-2与神经精神疾病之间的联系似乎是合理的，但在没有病理证据或可靠的生物标志物数据的情况下，很难验证因果关系。虽然国际上正在进行积极的研究，但目前还没有可用的诊断标准来明确确定SARS-CoV-2为急性或急性后神经精神事件的潜在病因。
SARS-CoV-2的遗传变异可能具有不同的促神经作用和继发性作用。将受不同SARS-CoV-2毒株影响的人群分组可能会导致评估风险、因果关系和结果轨迹的困难。除了数据收集时间框架和地理趋势之外，有限的全球基因分型使得亚表型变得困难。
大多数流行病学数据并非来自整个高危人群，可能低估了获得卫生保健有限的人群中神经精神PASC的比率。在没有国家疾病筛查系统的情况下，计算与SARS-CoV-2感染后的背景预期神经精神事件发生率相关的观察率是一个挑战。
虽然有多个队列研究和一些正在进行的住院患者PASC的纵向研究，但针对无症状、轻度或中度COVID-19患者PASC的数据相对缺乏。这在一定程度上可能是由于在大流行封锁期间在医院之外进行研究的后勤挑战。此外，目前许多PASC文献包含随机或横断面数据。需要在一段时间内反复观察，以绘制结果轨迹，了解机制，并确定治疗靶点。covid -19前的认知、精神和功能状态通常未知或未报告，这使得将潜在疾病过程的复发或进展与从头开始的疾病区分开来具有挑战性。
不同种族和社会经济群体在COVID-19急性和慢性阶段的卫生保健差异有充分的记录。51将大流行相关的压力源和健康的社会决定因素纳入PASC研究，对于制定人口层面的干预措施至关重要。
虽然一些研究比较了COVID-19患者和其他感染患者，但很少有研究纳入特征明确的同期对照组。需要充分确定年龄、性别、健康的社会决定因素、SARS-CoV-2阴性的共病匹配对照患者，以及没有长时间症状的SARS-CoV-2阳性患者的PASC特征。
一些研究(但并非所有研究)将年龄较大确定为更严重的COVID-19和PASC的风险因素。12然而，除了针对儿童多系统炎症综合征的研究外，关于SARS-CoV-2对儿童、新生儿和孕妇的神经精神影响的数据很少。SARS-CoV-2感染与大流行相关因素对发育中的大脑的影响可能在几年内还不能完全了解。
还需要了解COVID-19干预措施以及新的或现有的神经病学和精神病学治疗的潜在作用，以充分认识到神经精神病学PASC的贡献者。
RECOVER计划是美国国家卫生研究院资助的多管齐下的方法来理解PASC，这将解决上述许多知识差距。RECOVER包括跨越年龄范围(成人、儿童、孕妇人群)的临床队列研究、病理学研究和从电子病历中提取的大数据研究。成人临床队列研究评估了影响多器官系统的疾病，是一项双向、纵向的元队列研究，结合了回顾性和前瞻性数据以及嵌套的病例对照研究。该研究将在2020年3月1日或之后招募15 万例符合世卫组织SARS-CoV-2疑似、可能或确诊感染标准的患者，以及2680例未感染对照患者，假设病例中的PASC率为25%。RECOVER的主要目的是:(1)描述COVID-19长期后遗症的发病率和患病率，并描述亚表型;(2)描述PASC的临床病程和恢复轨迹，并确定危险因素;(3)确定导致PASC的机制和病理生理学以及潜在的修饰因子。
RECOVER采用三层方法进行前瞻性数据收集，早期的评估为广泛的潜在受影响器官系统(如心脏病学、呼吸学、神经学和精神病学)的后期测试设置了门户1)．据估计，对于任何特定症状，30%的1级患者将进入2级测试，20%的患者将进入3级测试。例如，对精神疾病(如抑郁症、广泛性焦虑障碍或创伤后应激障碍)有积极的第1层自我报告筛查措施的参与者被推荐到第2层结构化临床访谈，而完成第2层并确诊精神疾病的子集被推荐到磁共振成像，这是第3层(表2)．一部分未感染的参与者和无相关症状的感染参与者也将作为对照组的一部分完成第2级和第3级。RECOVER不设置从SARS-CoV-2感染到症状出现的时间框架，也不设置符合PASC的症状持续时间，因为主要目的是使用比较组确定基于数据的实际定义。对辅助研究感兴趣的研究人员可以访问RECOVER的数据，并且RECOVER有望帮助确定未来介入试验的靶点。
越来越多的数据支持PASC神经精神症状的高患病率，但目前的文献是异质的，对关键流行病学因素进行了不同的评估。通过招募年龄范围内不同程度疾病暴露和经历的大量不同患者样本，并进行最先进的评估，RECOVER将有助于阐明PASC流行病学、病理生理学和损伤机制，并确定治疗干预的目标。
接受出版:2022年5月2日。
网上发表:2022年6月29日。doi:10.1001 / jamapsychiatry.2022.1616
通讯作者:内奥米·m·西蒙，医学博士，理学硕士，精神病学系，纽约大学格罗斯曼医学院，公园大道一号，8楼，纽约10016 (naomi.simon@nyulangone.org)．
作者的贡献:Frontera博士和Simon博士可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。
概念及设计:两位作者。
数据的获取、分析或解释:两位作者。
文稿起草:两位作者。
对重要知识内容的手稿的批判性修订:两位作者。
支持:行政、技术或物质上的支持:Frontera机构。
利益冲突披露:Frontera博士报告了来自美国国立卫生研究院(NIH)的资助，FirstKind和Braincool的咨询支持，Thieme的出版费用，以及医生教育资源(PER)在提交工作之外的演讲费用。西蒙博士报告说，在进行这项研究期间，他获得了美国国立卫生研究院的资助;来自NIH、以患者为中心的结果研究所、国防部、美国自杀预防基金会、科恩退伍军人网络和Vanda制药公司的资助;Vanda Pharmaceuticals、Bionomics Limited、BehavR LLC、Praxis Therapeutics、Cerevel、genome ind和Engrail Therapeutics的咨询费;G1 Therapeutics和Zentalis的配偶权益;以及APA出版社、Wolters Kluwer(最新)和Wiley(副主编，抑郁和焦虑)在提交的作品之外。没有其他披露的报道。
资金/支持:两位作者都获得了纽约大学格罗斯曼医学院康复计划(OTA-21-015A SARS-CoV-2感染急性后后遗症计划:纽约大学朗格尼健康临床科学核心)的共同研究人员/教师资助。弗朗特拉博士从这些NIH研究所获得了以下与covid -19相关的拨款:国家神经疾病和中风研究所(3U24NS11384401S1)、国家心肺和血液研究所(1OT2HL161847-01)和国家老龄化研究所(3p30ag066212 -01)。
资助者/发起人的角色:资助机构在手稿的准备、审查或批准或决定将手稿提交出版方面没有任何作用。
附加信息:万博manbetx平台首页本特别通讯没有原始数据收集或分析。