护栏效果的植物源注入在28天脓毒症患者的死亡率:EXIT-SEP随机临床试验

要点

问题是Xuebijing注入(XBJ)有效地降低脓毒症患者的死亡率?

发现在这个随机临床试验,包括1817例败血症,28天死亡率是18.8% XBJ组与安慰剂组的26.1%,一个重要的区别。

意义在脓毒症患者,治疗XBJ,与安慰剂组相比,导致28天的死亡率较低。

重要性先前的研究已经表明Xuebijing注入(XBJ),护栏的植物源静脉准备,可能会降低脓毒症患者的死亡率。

客观的确定XBJ vs安慰剂的效果在28天脓毒症患者的死亡率。

设计,设定和参与者Xuebijing注入脓毒症患者的疗效(EXIT-SEP)审判是一个多中心、随机双盲、安慰剂对照试验在重症监护病房进行45网站,包括1817名随机患者脓毒症(败血症3.0)存在不到48小时。患者年龄在18岁到75岁的器官衰竭评估分数的2到13登记。这项研究从2017年10月到2019年6月进行。后续的最后日期是7月26日,2019年。数据分析了从2020年1月到2022年8月。

干预措施病人被随机分配接受静脉输液XBJ(100毫升,n = 911)或volume-matched盐水安慰剂(n = 906) 5天每12小时。

主要结果和措施主要结果是28天死亡。

结果在1817名患者被随机分配(平均年龄(SD), 56.5(13.5)年;1199(66.0%)人),1760(96.9%)完成了试验。在这些患者中,28天死亡率显著不同安慰剂组和XBJ组(230 vs 165 882名患者(26.1%)的878名患者(18.8%),分别为;P<措施)。绝对风险差异为7.3 (95% CI, 3.4 - -11.2)百分点。不良事件的发生率是222年的878名患者(25.3%),安慰剂组的872名患者(22.9%)和200年XBJ组。

结论和意义在这个随机临床试验在脓毒症患者,XBJ管理减少28天死亡率与安慰剂比较。

试验注册ClinicalTrials.gov标识符:NCT03238742

脓毒症,一种全身性疾病恶化迅速与多器官功能障碍,是由于感染和炎症反应特异表达仍是全球死亡率的主要原因之一。^1,2大量临床实验的治疗越来越旨在针对脓毒症的各种生物学途径未能大,随机临床试验,没有显示死亡率显著的好处。^{3- - - - - -6}

护栏Xuebijing注入(XBJ)、植物源静脉准备,于2004年由国家授权的医疗产品管理(NMPA,中国)治疗脓毒症和多脏器功能不全综合征。⁷Xuebijing注入具有一系列活动与脓毒症的保护机制,它可以发挥拮抗内毒素的影响和抑制作用的控制释放内源性endotoxin-stimulated单核细胞/巨噬细胞产生的炎症介质。^{8- - - - - -10}此外,XBJ可以改善凝血障碍存在于播散性血管内凝血,¹¹这可能被认为是一个重要的风险因素脓毒症的死亡率。先前的研究已经表明,XBJ也可以增加超氧化物歧化酶的活性,调节高度敏感或弱敏的免疫反应,防止器官功能障碍的发展严重的侮辱。^{12- - - - - -14}

一个品行端正的重症肺炎患者的随机研究表明,治疗XBJ已经令人印象深刻的好处。¹⁵研究发现,病人的死亡率有实质性区别安慰剂和那些收到XBJ。据我们所知,这是迄今最大的研究显示对护栏使用这种植物源制剂有好处。两个独立的系统评价和荟萃分析(分别为1144例和3884例)也建议,温和的确定性证据级别,XBJ明显与良好的结果和脓毒症患者的生存期。^16,17然而,这仍然是一个缺乏前瞻性大确认试验的数据结果处理这个问题。因此,双盲,安慰剂对照,多中心研究确定的疗效和副作用XBJ除了脓毒症患者的标准治疗。

Xuebijing注入脓毒症患者的疗效(EXIT-SEP)审判是一个随机、双盲、安慰剂对照、多中心、平行对照试验中。试验协议(补充1)之前出版¹⁸也可以在ClinicalTrials.gov (NCT03238742)。审判遵循赫尔辛基宣言的原则和依法进行良好的临床实践和中国的监管规定。这个试验被中大医院伦理委员会的批准,东南大学(2017 zdsyll025-p01)和机构审查委员会(或独立的伦理委员会)在每个参与的网站。书面知情同意了所有的病人或合法授权的代表。按照所有适用的任何一些具体过程进行伦理、监管、和当地需求。这次审判是由盲指导委员会和一个独立的数据和安全监测委员会。指导委员会监督行为和决策在审判期间,建议首席研究员。数据和安全监测委员会监督的安全试验。本研究遵循统一的标准报告试验(配偶)报告指南。

试验是在重症监护病房(icu) 45岁在中国网站2017年10月至2019年6月,和最终随访发生在2019年7月。连续所有成年病人在icu和诊断为败血症3.0负责招生的筛选。患者年龄在18岁到75岁都有资格负责招生,如果他们有一个连续的器官衰竭评估(沙发)2到13分。患者被排除在外,如果他们(1)被诊断为败血症超过48小时;(2)没有提供知情同意;(3)有严重原发性疾病,包括不可切除的肿瘤,血液疾病,和艾滋病毒感染;(4)有严重的肝脏和肾脏功能障碍(被定义为肝或肾组件沙发≥3分);(5)接受了免疫抑制剂或器官移植前6个月内;(6)怀孕或者哺乳;和(7)参加其他临床试验在前30天。

对于随机化,执行分层使用预定义的沙发的2 - 7和8 - 13块大小为4的病人使用交互式语音/ web反应系统,这与治疗病人的随机数字代码。隐藏的随机任务是确保通过一个集中的、安全的、基于web的系统。这些专业人士没有相互作用的调查人员,调查人员没有意识到块大小和分层。

的病人符合所有入选标准和排除标准的没有被随机分配,在1:1的比例,获得100毫升XBJ(天津追逐太阳制药生产的有限公司,Z20040033)与100毫升生理盐水混合每12小时或匹配的安慰剂(200毫升)连续5天。的化学成分XBJ eAppendix中列出补充2。这些干预措施是由一个专门研究护士或一个训练有素的ICU护士。安慰剂和XBJ中提供相同的标签。不透明的油管和输液袋用塑料覆盖的袖子被用来掩盖任何注入的识别特征。在研究过程中,只有药物管理者和研究护士准备分配的研究中药物被意识到的病人的信息,但这些药物管理人员和护士没有参与数据收集和结果评估。万博manbetx平台首页

调查人员遵循当地的脓毒症管理准则和国际准则脓毒症和脓毒性休克2016的管理。¹⁹抗生素的早期管理,维护动脉血压与卷复苏和升压的组合,和早期治疗的感染源的推荐。脓毒症的细节管理记录报表。

主要结果是全因死亡率随机化后28天。关键二次结果包括ICU和医院的死亡率,ICU和医院保持的长度,28天ICU-free天最多(28天(最好),最低为0天(最差)),28天累积机械ventilation-free天,变化在急性生理和慢性健康评估(APACHE) II评分和沙发上得分变化每天3和6。沙发上的分数在试验范围从0(正常器官功能)24(坏的器官功能障碍)。沙发上的变化分数被定义为一个fixed-day沙发分数减去第一天沙发得分。沙发分数计算天3和6的EXIT-SEP审判。详细的研究结果提供了协议的定义补充1。

安全的结果包括任何(AEs)不良事件和严重不良事件(节约)28天的随访。临床上重要的实验室异常需要捕获为AEs。分析了这些报告和调查人员一起研究协调中心。

研究人员或员工进入基线特征,过程变量和结果数据到基于网络的情况下1天至28日报表和报告任何AEs审判的赞助商。的患者,他们的代理人,或者他们的初级护理医师联系如果需要额外的数据。试验数据是由独立的监控,监控和集中监控的数据协调中心根据预先指定的工作人员监测计划在研究方案补充1。

基于之前的中国流行病学研究脓毒症(象棋)研究^20.在中国,28天进行全因死亡率为24.3%,安慰剂组被认为在这个审判。辍学率的大约15%,1800名患者的样本容量为双向提供电力的80% . 05显著性水平在一个假设的绝对风险降低死亡率的6个基点。

主要结果评估通过拟合广义线性模型与二项分布和身份的链接。未知死亡患者的状态在28天没有估算测试的主要结果。相同的模型是申请其它分类变量,如死亡率(ICU、医院)。使用kaplan - meier方法和生存率较比较生存曲线从随机化到28天。指定子群分析为以下变量:年龄(< 60或≥60岁),沙发分数(2 - 7日或8日至13日),APACHE II评分,机械通气,感染性休克,连续肾脏替代治疗和ICU类型。这些子群分析的结果提出了在森林情节eFigure 2补充2。

沙发得分的变化和APACHEⅱ评分基线分析拟合线性mixed-effects模型使用基线值、治疗、访问和treatment-by-visit交互作为固定效应。同样的方法没有基线调整是用于另一个连续变量,如ICU-free天,机械ventilation-free天,住院时间(ICU、医院)。AE数据仅提供描述性的目的。

评估的可靠性主要分析、敏感性分析。首先,缺失数据的主要结果是使用多个归责方法估算下missing-at-random假设。第二,判断分析用控制模式模型来评估对缺失的数据与假设。一个坏情况分析和一个临界点分析主要结果也执行。

所有的功效分析意向处理(ITT)人口,被定义为所有参与者随机。安全分析进行了ITT组患者接受至少1疗程。使用SAS统计分析,9.4版本(SAS研究所)和R,版本3.4.1基金会(R)、双向的P值小于0。认为是重要的。没有调整为多个比较;因此,二级结果应解释为探索性。

2017年10月20日,6月29日,2019年,4692名参与者从45 icu在22个省在中国进行筛检合格,和1817年(38.7%)被随机分配接受XBJ每天两次+标准治疗(n = 911)或安慰剂加标准治疗(n = 906) (图1)。后续一直持续到7月26日,2019年。六十七名患者没有接受分配的干预,因为死亡(n = 10),撤回同意(n = 32),或由于违反了撤军在接受干预前排除标准(n = 25)。剩余的1750参与者,1325(75.7%)完成了5天的治疗期间,和425年(24.3%)本研究期间停止了治疗。中止的原因提供了治疗图1。

基线人口统计学、疾病的严重程度和并发症是学习小组之间的平衡(表1)。在两组中,基线沙发平均分大约是7.1。意思是APACHE II评分(范围0 - 71;更高的分数表明更严重的疾病和死亡的风险更高)大约是12两组。几乎一半的患者感染性休克(n = 830)登记。同时从败血症识别随机化是1.4天。感染的主要网站在两组在基线可比性(表1)。两肺感染是最常见的网站(1817年814年,44.8%)和腹腔(584年1817年的32.1%)。新感染入院后发生在134名(14.7%)患者XBJ组和安慰剂组150名(16.6%)患者。作为处方药,大约四分之一的患者服用糖皮质激素两组(eTable 1补充2)。

28天死亡率是230年的882名患者(26.1%),安慰剂组vs 165中的878名患者(18.8%)XBJ集团(P<措施)、风险差异为7.3 (95% CI, 3.4 - -11.2)百分点。kaplan meier存活曲线完整的分析设置所示图2。57例(33 XBJ组和安慰剂组24日)有一个未知的死亡状态在28天,调查人员认为活着的评估。类似的结果被证实在2敏感性分析(eTable 2补充2),最差情况分析(eTable 3补充2),和临界点分析(eFigure 1补充2)。

ICU病死率显著群体间的差异在随机化(安慰剂,20.0% vs XBJ, 14.2%;风险不同,5.8(95%可信区间,2.2 - -9.2)百分点;P=措施)或住院死亡率随机化后(安慰剂,22.8% vs XBJ, 17.0%;风险不同,5.8(95%可信区间,2.1 - -9.5)百分点;P= .002),或者在ICU-free天,或在28天累积机械ventilation-free天(表2)。二次结果的结果被认为是探索性的。

我们在子组按年龄进行有效性分析,基线沙发得分,基线APACHE II评分,机械通气,感染性休克,ICU类型和连续肾替代疗法。在子群分析,区别在28天安慰剂,XBJ组之间死亡率为7.6 (95% CI, 3.2 - -12.0)百分点的子群患者基线沙发2到7分(n = 972)和6.8 (95% CI, 0.3 - -13.3)患者群的百分点沙发得分8 - 13 (n = 788) (eFigure 2补充2)。ITT公司之间的研究结果大致一致的人口和子群分析。

总体而言,422名患者(24.1%)有经验至少1 AE XBJ组(200名患者(22.9%)和222例(25.3%),安慰剂组)的28天内跟进。non-end点AEs eTable 4所示补充2。最常见的AE XBJ组丙氨酸转氨酶水平升高(51,872年5.8%)。其他AEs XBJ组包括天冬氨酸转氨酶水平升高(38 872,4.4%)和高白细胞计数(36,872年4.1%)。有相似的分布的AEs XBJ和安慰剂组没有毒品节约的报告。由于药物毒性没有治疗停药。

这种大规模随机临床试验发现脓毒症患者接受XBJ显著降低死亡率与安慰剂比较,28天。子群分析的主要发现与主要分析一致。此外,XBJ也可以降低ICU死亡率与累积有关机械ventilation-free天ICU-free天脓毒症患者在28天的随访期间,与安慰剂相比。本研究虽然是动力检测二级结果的差异,这些次要的统计上的显著差异的结果应该谨慎的解释考虑到有10个二级结果没有调整为多个比较。没有统计上显著的差异在两组之间的AEs的发生。

进步发展的新型疗法治疗脓毒症都停滞不前。²¹虽然已经取得了巨大的成就在脓毒症的病理生理学基本分子机制的理解,令人痛苦的长串小说治疗药物已在临床试验中测试在过去的30年里,没有一个特定的代理显示一致的道德在脓毒症试验中获益。^22,23这项研究可能已经确定了临床上重要的好处由XBJ-a以来7.3的减少幅度28天死亡率与统计学意义。这次审判是前瞻性动力检测28天的生存差异6%基于国际象棋的结果分析。^20.研究者认为28天死亡率5%的差异可能是临床上重要的,这项研究成功地检测这种差异。值得注意的是,一个明确的其他国家与中国之间的死亡率差异又EXIT-SEP试验所示。安慰剂组的死亡率发现强烈与全国国际象棋的研究一致。^20.28天安慰剂在地址审判,死亡率为17.0%²⁴30.8%能力试验,²⁵31.6% LOVIT试验,²⁶29.4%,那鲜红的审判,²⁷表明EXIT-SEP病人确实是中等至严重病了。

这一发现有几个可能的原因。脓毒症试验特别具有挑战性由于病人人口的异质性。基于前面的分析,进入标准写入当前临床试验协议是一个沙发2到13分。患者的死亡率是74.3%沙发得分超过13日在中国人口。^20.因此,死亡率可能会大大影响因素没有被沙发上得分大于13。考虑到以上原因,本研究进一步量化沙发的一致性变化反映了治疗对死亡率的影响。此外,抗利尿激素和脓毒性休克试验的经验表明,脓毒症3.0定义我们采用可能减少样本数量减半,增加28天死亡率约10%。²⁸最后,适当的样本量为获得准确,统计上显著的结果。安慰剂组的死亡率(26.1%)相似假定值用于样本大小计算前研究(24.3%)。

最近的研究表明,有抗炎、抗凝、适度的免疫调节作用XBJ脓毒症的动物模型。^29日,30.临床研究提供的证据是有限的,专注于改善器官功能障碍,^31日,32但一直缺乏对死亡率的影响。在脓毒症患者,独立元分析发现重大协会XBJ使用;然而,小样本大小和有限的方法学质量可能影响这些结果的鲁棒性和可信度。^16,17XBJ研究机制共同的保护作用和以前的数据分析总结了三个关键成功因素:(1)使用XBJ早期,(2)最优的5天时间,(3)在一个适当的人口。所有这些因素是成功实现在当前的审判。

我们研究的主要结果之一是类似的AEs XBJ组与安慰剂组相比。没有额外的AE发生在这项研究中被发现。此外,我们没有观察到严重的AEs与XBJ有关,与先前的报道是一致的。^31日,33至少一个原因可能是负责XBJ-associated节约率低的脓毒症患者在当前的审判。首先,93.0%的患者APACHEⅱ评分小于25的风险降低。排除高危患者可能会进一步解释缺乏节约我们的审判。值得注意的是其他AEs是罕见的在这两个群体在我们的研究中。每年,250 000患者被XBJ在中国。从postauthorization安全研究结果表明XBJ安全和耐受性良好,而且大部分的药品不良反应相对温和的或不严重。³⁴

本研究也有一些局限性。首先,病人的追踪损失试验,发生速度略高XBJ组(3.6%),试验过程中可能影响治疗效果的估计。其次,研究了在一个国家,这限制了我们的研究结果的普遍性。第三,与脓毒症患者在本质上是没有严重到足以有资格获得高的死亡风险。这个估计的高死亡风险通常被定义为一个APACHE II评分25或更多。这个试验是动力不足检测特定的子组的死亡率的差异的APACHEⅱ评分25或更高。因此,任何应解释为探索性的亚组分析。第四,登记患者人群是否代表一个典型的脓毒症患者临床异质性方面需要进一步的探索。更大的比例比腹腔感染患者呼吸道感染的研究并非完全符合以前的观测。此外,男性患者的比例高于女性患者在安慰剂组。 Fifth, the prespecified analyses that were performed to investigate the population that was most likely to respond favorably to XBJ treatment were preplanned, and this still does not eliminate selective publication of results that fit a hypothesis. Sixth, antibiotic therapy was administrated before randomization, and the effectiveness of antimicrobial drugs may potentially affect the anti-inflammatory effect of XBJ. Seventh, the long-term survival of the patients administered XBJ was not evaluated (the final follow-up has been completed, but the data collection is still ongoing; therefore, the long-term mortality has not yet been analyzed). Additional trials of XBJ for patients with sepsis using long-term mortality as a primary outcome could further inform whether XBJ carries an enhanced therapeutic effect for this population.

在这种随机临床试验的脓毒症患者,静脉输液的XBJ剂量的100毫升每12小时5天显著降低28天死亡率和安全性,是可以接受的上下文中这个临床试验。

发表:2023年1月28日。

网上发表:2023年5月1日。doi:10.1001 / jamainternmed.2023.0780

开放:这是一个开放的分布式根据文章CC-BY许可证。刘©2023年代等。JAMA内科。

相应的作者:cata邱,医学博士,江苏省危重病医学重点实验室,危重病医学,中大医院、医学院的东南大学,南京,210009,中国haiboq2000@163.com);Hongcai商,医学博士,博士,中国内部医学教育部重点实验室,北京东直门医院、北京中医药大学、中国北京(shanghongcai@126.com)。

作者的贡献:Drs刘和邱有完全访问所有的数据研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。美国刘博士陈姚明,谢博士,博士h . Liu先生h . Wang Lin博士秦博士d . Wang博士,博士和硕士博士的贡献同样co-primary作者这篇文章。

概念和设计:c·s·刘,姚明,h . Wang,陈,彭,j . Zhang y,商秋。

数据的采集、分析或解释:刘,姚明,谢,h . Liu h . Wang Lin秦,d . Wang,妈,y, c . Zhang l . Liu,郑,Feihu周,z,提供关于张立信,j . Liu范,Guoxiu张朱、k .钱r . Wang y梁,段,吴熔清太阳,张x, y . Wang曹,m·杨,y的歌,l .黄Fachun周,梁,c .钱唐,z,冯,彭,Renhua太阳,z的歌,y太阳,柴,丽华,Cheng l . Li Yan, y,郭,c . Li y,商秋。

起草的手稿:美国刘、谢y . Liu l . Liu c . Zhang梁y, y, l . Li秋。

关键的修订手稿的重要知识内容:刘,姚明,谢,h . Liu h . Wang Lin秦,d . Wang,妈,y, c . Zhang,郑,Feihu周,z . Liu提供关于张立信,j . Liu范,Guoxiu张朱、k .钱r . Wang段,吴熔清太阳,张x, y . Wang曹,m·杨,y的歌,l .黄Fachun周、陈,梁,c .钱唐,z,冯,彭,Renhua太阳,z的歌,y太阳,柴,丽华,Cheng l . Li Yan, j .张黄y,郭,c . Li y,商秋。

统计分析:梁y, y, l·李,燕。

获得资助:邱。

行政、技术或材料支持:刘,姚明,h . Liu h . Wang, l .刘张,r . Wang, Cheng,郭,c . Li y,商秋。

监督:刘,姚明,h . Wang Chen, j . Zhang y,商秋。

利益冲突的披露:没有报道。

资金/支持:这个试验得到了医疗科技发展中心、中华人民共和国的国家健康委员会(工作- 2016 -人力资源- 03)。

资助者的角色/赞助商:资金没有参与这项研究的设计和实施;的收集、管理、分析和解释数据;准备、审查或批准的手稿;并决定提交出版的手稿。

组信息:万博manbetx平台首页列出了EXIT-SEP调查员补充3。

数据共享声明:看到补充4。