评估之间的联系减少低密度脂蛋白胆固醇和他汀类药物治疗相对和绝对的影响:系统回顾和荟萃分析

要点

问题之间的联系是什么statin-induced减少低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)水平和个人临床结果的绝对和相对减少,如全因死亡率、心肌梗死或中风?

发现在这21随机临床试验的荟萃分析在初级和二级预防研究他汀类药物在降低总死亡率和心血管的功效的结果,有显著的异质性,也绝对风险降低的全因死亡率为0.8%,1.3%,心肌梗死和中风的0.4%那些随机的与他汀类药物治疗与控制相比,相对风险降低9%,29%,和14%,分别。一个多元回归关于statin-induced的大小之间的关系是不确定的低密度和全因死亡率,减少心肌梗塞或中风。

意义研究结果表明,他汀类药物的绝对利益,不得强烈介导通过低密度减少的程度,应告知病人的告知临床决策以及通知临床指导方针和政策。

重要性之间的关联statin-induced降低低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)水平和个人的绝对风险降低,而不是复合,结果,如全因死亡率、心肌梗死或中风,还不清楚。

客观的评估之间的关系绝对减少低密度脂蛋白水平与他汀类药物治疗和治疗各种原因所致死亡率、心肌梗死和中风,以促进临床医生和病人之间共享决策并告知临床指导方针和政策。

数据源搜索PubMed和Embase识别合格的试验从1987年1月至2021年6月。

研究选择大型随机临床试验,研究他汀类药物在降低总死亡率和心血管的有效性结果与计划的持续时间2年或以上,报道绝对的低密度脂蛋白水平变化。与他汀类药物干预治疗(3-hydroxy-3-methylglutaryl辅酶A还原酶抑制剂)与安慰剂或常规治疗。男性和女性参与者年龄超过18年。

数据提取和合成三个独立评论员提取数据和/或评估方法学质量和确定性的证据使用的风险偏差2工具和分级的建议、评估、开发和评估。任何不同的意见被共识解决。荟萃分析和多元回归。

主要结果和措施主要结果:全因死亡率。二次结果:心肌梗塞、中风。

发现21个试验包括在分析中。荟萃分析显示的绝对风险降低0.8%(95%可信区间,0.4% -1.2%),全因死亡率1.3%(95%可信区间,0.9% -1.7%)对心肌梗死和中风的0.4%(95%置信区间,0.2% -0.6%)在这些随机的与他汀类药物治疗,与相关的相对风险降低9%(95%可信区间,5% -14%)、29%(95%可信区间,22% -34%),分别为14%(95%可信区间,5% -22%)。多元回归探索潜在的中介协会的大小statin-induced密度减少,结果是不确定的。

结论和意义这项荟萃分析的结果表明,他汀类药物治疗的绝对风险降低全因死亡率、心肌梗死和中风是温和与相对风险降低相比,显著的异质性的存在降低了确定性的证据。结论性的协会之间的绝对减少低密度脂蛋白水平和个人临床结果没有建立,和这些发现强调的重要性,讨论绝对风险降低和个别病人进行临床决策时。

低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)的积累在血管壁据称是致病因素在动脉粥样硬化的发展。^1,2因此,低密度的减少已经成为预防动脉粥样硬化性心血管疾病的一个重要目标。积极降低低密度脂蛋白水平与他汀类药物治疗(3-hydroxy-3-methylglutaryl辅酶还原酶抑制剂)反映在专家的各种迭代准则对预防心血管疾病(CVD),引起流行的理论,即低密度脂蛋白水平越低,效果越好。^{1- - - - - -4}

对数线性低密度和心血管疾病之间的联系已经报道的胆固醇治疗实验(CTT)合作,发表了一系列荟萃分析,建议减少38.7 mg / dL(将更易/ L,乘以0.0259)低密度脂蛋白水平与他汀类药物收益率约21%的相对风险降低(存款准备金率)的主要血管事件和全因死亡率10%的存款准备金率。⁵最近,西尔弗曼和他的同事们⁶报道了对数线性低密度脂蛋白水平和主要血管事件之间的联系。

然而,总部的分析是基于个体患者数据(IPD),^5,7,8难以接近的独立研究人员,而不是复制。此外,在这种分析使用复合的结果^{5- - - - - -8}是一个观点问题。⁹例如,在西尔弗曼结果报告等⁶由定义的各种复合材料包括试验而不是普遍定义复合。报道获得复合结果可能与减少潜在的主观结果,如血管再生或住院治疗,这可能的频率取决于主治医师的意见或偏好,而不是更客观的结果(例如,全因死亡率,心肌梗死(MI),或中风),导致误导性的印象的影响治疗。¹⁰因此,重点分析困难,奇异端点(总死亡率、心肌梗死和中风)不受偏见。

报告减少心血管的结果没有报告相应的绝对风险降低存款准备金率(ARR)有可能抬高临床干预的重要性和可能夸大了微不足道的关联。¹¹因此,临床医生和病人之间以确保更好的进行决策,我们评估了加勒比海盗和获得与他汀类药物治疗在困难的结果,如全因死亡率、心肌梗死和中风,以及探索之间的联系密度减少和他汀类药物治疗效果。

本文是根据Cochrane手册的方法进行系统评价的干预措施和报告根据首选项报告系统评价和荟萃分析(棱镜)报告指南声明。^12,13协议为我们回顾发表在普洛斯彼罗。¹⁴

eFigures 1中描述的搜索策略的细节(棱镜流程图)和2 (PICOTTS格式)补充。总之,我们搜索PubMed和EMBASE 2020年9月和2021年6月更新搜索。潜在的研究已经明确使用搜索词临床结果相结合,低密度脂蛋白降低,缺血性心脏病、hydroxymethylglutaryl辅酶a还原酶抑制剂;发表在1966年1月至2021年6月,限于随机临床试验(相关的);都是用英语写的;和包括人类参与者。潜在的研究还发现了通过相关研究的参考文件。搜索结果被P.B.独立筛选和r标题和摘要,和他们潜在的全文版本获得相关研究。相关研究被P.B.选择和r通过阅读全文并应用纳入和排除标准。Covidence系统评价软件¹⁵是用于管理数据的搜索和提取。任何不同的意见被讨论解决或通过咨询另一个评论的作者(轮)。

我们包括任何个随机对照试验,研究他汀类药物的疗效总死亡率和心血管结果和中风在成人中,有一个计划2年或更长时间,有一个招收了超过1000名参与者(确保合理的统计力量),其比较器是安慰剂或常规治疗,并报告绝对的低密度脂蛋白水平变化。数据提取是由P.B.和r和任何差异通过共识来解决。

包括研究的方法学质量评估使用修改后的Cochrane Risk-of-bias工具相关的(版本2)¹⁶通过回堵,进食,和K.O.B. Discrepancies were resolved by consensus. The overall certainty of the evidence for each outcome individually depending on the risk of bias (ROB), indirectness of evidence, inconsistency, imprecision of effect estimates, and potential publication bias was analyzed by P.B. and K.O.B. using the Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) approach.¹⁷

我们计算低密度脂蛋白水平的绝对差处理部门之间基于平均差的平均随访。如果不可用,我们用低密度脂蛋白水平的平均绝对差的最接近平均随访期间(通常1 - 2年)。我们进行了一项随机为每个指定的荟萃分析结果中被报告为日志使用方法相对风险和绝对风险差异DerSimonian Laird和报告结果的一级预防,二级预防,和整体。我们进行了小组每个结果的荟萃分析研究人群(小学、中学、混合)。我们使用这种低密度绝对差异作为一个随机解释变量的多元回归分析处理效应估计为每一个研究(绝对风险差异和日志相对风险)使用metareg命令在占据,版本16 (StataCorp;https://journals.sagepub.com/doi/pdf/10.1177/1536867X0800800403)。统计学异质性是评估使用我²和Cochrane问测试。我们进行了探索性的多元回归的绝对风险差异调整控制事件率控制的不同基线风险和长度之间的后续试验。

最初的数据库搜索确定了275项研究,进一步的31个研究发现从其他来源(eFigure 1的补充)。删除重复后,275年研究符合标题和抽象的筛查。其中,36(13.1%)被选为全文研究审查,和15(41.7%)被排除在外。包含和排除研究的细节描述在eTables 1和2补充。全文回顾后,包括21个研究综述。

21包括试验大约平均分布在一级预防试验(7[33%]),二级预防试验(6[29%]),一级预防和二级预防和试验,包括参与者的数量(8 [38%])。实现低密度差异范围从16.99 mg / dL到67.57 mg / dL为每个单独的审判。试验平均随访期为4.4年,从1.9到6.1年,试验参与者的数量范围从1255到536年 (eTable 1的补充)。

显示在我们的协议,¹⁴我们最初打算提取数据的综合结果主要血管事件和主要冠状动脉事件。然而,这些试验结果不一致的定义。因此,我们得出结论:一个荟萃分析的结果将是不合适的。我们发现类似困难的定义心血管死亡和心血管事件。因此,我们限制我们的分析全因死亡率,自发的心肌梗死,中风和自发的指定时(不包括手术心肌梗死和中风)。

总的来说,包括试验的抢劫很低(eFigure 3中补充)。5抢域的随机化过程通常进行良好,大多数研究是安慰剂对照和盲参与者,健康保健专业人员,进行干预是不知道参与者的分配的干预。感兴趣的结果,大多数研究没有缺失的数据,尽管有大量提款的一些研究。结果通常是测量在一个适当的方式和分析表明在个体研究协议。

有几方面的试验,引起关注。在4 d试验中,¹⁸目前还不清楚从协议作者如何计划来测量或分析致命的中风,在阿斯彭试验,¹⁹有改变参与者2年后的入选标准。然而,目前还不清楚这是否引入偏见。四个试验(木星、卡片、AFCAPS / TexCAPS, ASCOT-LLA^{20.- - - - - -23})提前终止,这可能是偏见的根源。此外,我们注意到所有的资助,包括试验部分或全部,制药业。

确定性的证据从这些试验中使用等级评价方法,评估是为每一个报告的结果。确定性的证据被评为高1的结果(心肌梗死二级预防)和低1结果(全因死亡率二级预防)。全因死亡率所有试验的结果,卒中一级预防,二级预防中风,中风试验被认为是温和的低确定性。全因死亡率的结果一级预防和MI所有试验被评为温和的确定性,和MI一级预防的结果被评为中度到高确定性(eTable 3补充)。

19日进行荟萃分析的21个试验报告数据全因死亡率和18心肌梗死和中风试验报告数据(表1)。ARR全因死亡率为0.8%,1.3%,0.4%,中风。全因死亡率的存款准备金率是9%,29%,和14%的中风组随机接受他汀类药物治疗与安慰剂比较或常规治疗(图1;eFigures 4、5、6、7、8和9补充)。荟萃分析的相对关联的治疗与全因死亡率在初级和二级预防试验也进行了(表1)。ARR全因死亡率为0.6%,0.7%,和初级预防中风的0.3%,0.9%,2.2%,和0.7%,分别在二级预防。存款准备金率的全因死亡率为13%,38%,和初级预防中风的24%,14%,27%,和13%,分别在二级预防(eFigures 10、11、12、13、14、15补充)。结果统计学异质性涨跌互现,与一系列低到高异质性根据结果和它是如何评估和研究人口(一级预防,二级预防,整体)(表1)。

多元回归按计划进行探索的潜在中介协会减少低密度相对和绝对的治疗效果。调查结果是不确定的,回归斜率置信区间所有包括null值0。的比例之间的方差解释为低密度范围从0%到14%,表明很少,如果有的话,联系减少低密度的大小和尺寸的治疗效果(eTable 4补充)。然而,探索多元回归,调整控制事件率(或研究)和后续的长度从未经调整的回归提供了一些差异(表2²⁴)。这些多元回归显示不一致的大小之间的联系减少低密度和大小的治疗对临床结果的影响。一些协会被发现的相对影响全因死亡率和中风,但MI。同样地,发现了一些协会之间的大小减少低密度脂蛋白和绝对的大小对中风治疗作用,但并非全因死亡率或MI。块之间的联系减少低密度和相对和绝对的治疗对个人的影响结果所示图2和图3。

这个系统回顾和荟萃分析的主要目标是评估和比较的加勒比海盗和获得总死亡率和心血管事件与他汀类药物治疗,探索实现治疗效果是否由低密度降低的大小。荟萃分析的结果提出了一个在所有临床结果中获益。然而,重要的临床和统计学异质性的存在表明池研究的荟萃分析可能是不明智的;因此,这些结果可能是不可靠的。²⁵额外的荟萃分析,进行子组只使用试验,包括一级预防和二级预防研究人群中有不同的参与者认为以前的CVD解释观测到的异质性。未经调整的多元回归分析显示,只有弱或不一致的绝对密度减少和临床结果之间的联系(表2;图2和图3)。然而,在调整了控制事件率(或研究)和后续的长度,一个关联的证据被发现的相对影响全因死亡率和相对和绝对影响中风(表2)。由于多元回归分析产生了不一致的结果,我们得出的结论是,多元回归证明或证伪之间的关联是不确定的低密度的大小减少和治疗效果的大小。我们注意到,R²值从0%到69%不等,这没有临床意义;如果低密度的大小与相对降低全因死亡率有关,还应该与绝对降低全因死亡率有关,以及与MI。

他汀类药物治疗的心血管好处有时报告为存款准备金率。⁷然而,报告没有相应的存款准备金率ARR或number-needed-to-treat治疗可能会误导人。^25,26例如,在我们的分析中,MI的存款准备金率为29%,而ARR是1.3%。换句话说,77名参与者需要处理的他汀类药物预防1英里平均约4.4年。

此外,治疗也依赖于基线风险的好处(eTable 1的补充)。存款准备金率报告没有基线风险被描述为“第一个得罪透明的报告,“²⁷它增加人民愿意接受治疗,建议治疗,防止风险与加勒比海盗或其他方法相比风险交流。^28,29日一些病人经验危害可能会选择停止使用药物,如果他们建议绝对程度的风险和好处。^30.

因此,我们相信,ARR对临床决策至关重要,为临床医生提供了一个更准确的方法讨论的真正好处和坏处特定的治疗他们的病人。^31日,32陷害了这种方式,我们的分析发现,当考虑到ARR的他汀类药物,好处是相当温和的,大多数试验参与者服用他汀类药物中没有临床受益。

虽然优势病人临床医生报告干预的ARR的好处,这种做法可能不是它应该那样广泛。一些研究报告,医生已经“发现推荐治疗方案的基础上相对比的绝对风险降低。”³³医生在解释健康风险的统计数据,可能会有困难^{33- - - - - -36}更有可能开出治疗如果减少风险是相对的而不是绝对的,³³和一些人认为胆固醇水平和心血管疾病之间的关系是“公认的真理。”^37,38

此外,我们分析认为减少低密度之间的关系和全因死亡率的个人成果,心肌梗死和中风,而不是专注于复合在其他荟萃分析结果报告。^{5,6,39- - - - - -41}有固有的问题组合的结果,因为他们可以定义的不一致和不充分的报道。³²莫拉等¹⁰分析了组件的复合结果总CVD事件1大型试验,发现女性显著减少血管再生和不稳定心绞痛,但不是在其他组件的组合结果,包括中风。患者或药剂师可能改变他们的决策有关他汀类药物治疗的潜在好处,即使大治疗效果可能与更少的临床相关组合的重要组成部分。³²

目前胆固醇临床指南是基于一个假设的对数线性低密度和心血管结果之间的联系。例如,2019年欧洲Dylipidaemias管理指南²注意,“相关的一贯表现出对数线性关系绝对改变等离子体密度和ASCVD的风险。“同样的,2018年美国胆固醇指南,“更低密度是降低对他汀类药物治疗,将减少后续风险越大。”¹与这些临床指南相比,我们的发现证明或证伪之间的关联是不确定的低密度的大小减少和治疗效果的大小。

我们审查的强度是重要的识别和确认临床和统计学异质性,很好的描述的局限性分析,据我们所知已经收到以前的荟萃分析中很少或根本没有关注他汀类药物。我们的分析识别标志着临床异质性个体试验,的来源可以分为那些可能与低密度减少和那些不相关。例如,他汀类药物的类型、剂量的他汀类药物,遵守治疗,和基线水平的低密度都可能与低密度减少,而人口特征(例如,服用他汀类药物对一级预防与服用他们的二级预防),学习时间,控制治疗,结果可能不是定义。因此,如果低密度减少和治疗效果密切相关,那么我们应该看到这个解释异质性的相当大的一部分,但不是全部。然而,我们的研究结果不一致,多元回归证明或证伪之间的关联是不确定的低密度的大小减少和治疗效果的大小。而池的研究可能是不明智的,当这种程度的临床异质性存在,⁴²我们按协议完成了荟萃分析。

我们还发现了统计学异质性的证据我²和Q统计结果。在显著的异质性,加勒比海盗和存款准备金率的计算全因死亡率和心血管事件进行解释时必须特别谨慎。然而,这些限制同样适用于之前的他汀类药物的荟萃分析。^{5,6,39- - - - - -41}

计算获得类似于其他报道的荟萃分析,^{5,6,39- - - - - -41}尽管每个审查使用不同的试验选择标准和方法。然而,通过避免复合终点,我们的审查可能已经能够消除偏见的一个潜在来源。不像其他评论,我们正式ARR相比,存款准备金率和承认异质性的重要性在我们的研究结果的有效性。

与总部的荟萃分析相比,我们的试验列表相似,但结论加权分析基于低密度降低的程度在个体患者数据。独立研究人员没有访问,个别病人资料,所以我们的分析是基于总发表数据,我们使用传统的基于单个试验方差加权。

除了考虑到绝对利益,患者和临床医生需要检查潜在的伤害与他汀类药物治疗疗法。这一直是一个面积相当大的争议,他汀类药物的确切发病率和定义危害一直争论不休。柯林斯等⁴³报告说,与他汀类药物治疗10 000患者5年肌病可能导致5例,50至100新病例的糖尿病和5到10例出血性中风。作者断言,这些危害带来的利益他汀类药物。这个观点有可取之处,如果患者的基线严重心血管疾病事件的风险大于吃药伤害的风险。然而,肌病的定义由柯林斯等使用⁴³可能是一个单杠诊断肌肉症状在患者可能只是肌病定义为任何肌肉症状。³²观测数据表明,他汀类药物肌病可能更高的频率。布特尼等⁴⁴报道,22.0%(95%可信区间,18.0% - -26.7%)的服用他汀类药物在他们的研究报告肌肉骨骼疼痛至少1解剖区域在过去30天内比例为16.7%(95%可信区间,15.1% -18.4%)没有使用他汀类药物的人。费尔南德斯等人⁴⁵报道,观察性研究包括在他们的评论表明他汀类药物肌病的频率是9%到20%。

通过限制分析只硬终点(总死亡率、自发的MIs和中风),我们可能已经排除了重要的临床事件,如血管再生过程或心绞痛住院。然而,尽管我们承认,这些都是重要的临床事件,他们缺乏统一的迹象和主治医生的自由裁量权。医生在这种情况下可能会受到较低的接受他汀类药物治疗的患者中,低密度脂蛋白胆固醇水平。同样,复合终点可能已经包含在分析因为他们更好地反映所有心血管事件。然而,我们觉得不合适分析综合临床终点因为他们缺乏一个普遍的定义和组合的结果,如主要血管事件,定义不同的在不同的试验。分析还依赖于聚合数据与潜在的偏见与生态谬误。虽然我们打算按年龄和性别进行亚组分析中描述我们的协议,我们没有因为结果没有报告在这些子组的兴趣包括试验。多元回归是基于不到20个试验,这或许可以解释获得的不一致的结果在不同的结果。

有几种可能的解释为什么我们的一些结论不同于以前的荟萃分析。试验列表类似CTT荟萃分析,但研究结论加权根据IPD荟萃分析,而我们的分析是基于总发表数据,使用传统的基于单个试验方差加权。不像其他的荟萃分析,我们没有包括高剂量与低剂量他汀类药物的试验或试验注册不到1000名参与者。最后,我们涵盖了拦截我们的多元回归模型,因为它可能是不恰当的,迫使回归线通过原点。

这ARR的系统回顾和荟萃分析发现他汀类药物似乎是温和与存款准备金率相比,但解释这些计算的好处必须谨慎,因为的存在明显的异质性。我们的研究结果是不一致的和不确定的关于低密度的大小之间的关系因为与他汀类药物治疗和全因死亡率,减少心肌梗死或中风。存款准备金率的透明通信,由临床医生,以及潜在的损害,患者可能会导致更多关于他汀类药物的真正益处和风险的决策。^31日此外,我们的研究结果对未来临床指南开发和政策制定者和纳税人考虑他汀类药物治疗的机会成本。

发表:2022年1月19日。

网上发表:2022年3月14日。doi:10.1001 / jamainternmed.2022.0134

更正:这篇文章在2022年5月2日,纠正,修复错误的轴标签,如图3所示。

通讯作者:宝拉伯恩博士HRB初级保健研究中心RCSI医学和健康科学大学第123史蒂芬·格林,爱尔兰都柏林2 (pbyrne.research@gmail.com)。

作者的贡献:Drs伯恩和DuBroff完全访问所有的数据的研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。

概念和设计:伯恩,DuBroff。

数据的采集、分析或解释:所有作者。

起草的手稿:所有作者。

关键的修订手稿的重要知识内容:所有作者。

统计分析:琼斯。

行政、技术或材料支持:所有作者。

监督:伯恩,DuBroff。

利益冲突的披露:没有报道。

额外的贡献:我们感谢研究图书馆员乔纳森·埃尔德里奇,新墨西哥大学的博士,他的帮助在设计我们的搜索策略。他不是补偿他的贡献。