管理系统性皮质类固醇和死亡率之间的关联COVID-19危重患者:一个荟萃分析

要点

问题管理系统性皮质类固醇与减少28天2019年冠状病毒疾病危重患者死亡率(COVID-19) ?

发现在这个未来7随机试验的荟萃分析,其中包括1703名患者的647人死亡,28天在接受糖皮质激素的患者全因死亡率较低比那些接受常规护理或安慰剂(总结比值比,0.66)。

意义管理系统性糖皮质激素,与常规治疗或安慰剂相比,是降低28天COVID-19危重患者全因死亡率。

重要性有效治疗冠状病毒疾病患者2019 (COVID-19)是必要的,和临床试验数据表明,低剂量的地塞米松减少死亡率COVID-19患者住院需要呼吸支持。

客观的估计之间的联系政府与常规治疗相比,糖皮质激素或安慰剂和28天全因死亡率。

设计,设定和参与者未来的荟萃分析,汇集数据从7随机临床试验,评估1703年糖皮质激素的疗效COVID-19危重患者。试验进行了从2月26日在12个国家,2020年6月9日,2020年,和最后随访的日期是7月6日,2020年。汇集数据聚合的个体试验,总体而言,在预定义的子组。偏见的风险评估使用Cochrane偏见的风险评估工具。试验结果之间的矛盾是评估使用我²统计。主要分析是反比加权方差固定效应分析的总体死亡率、干预和死亡率之间的关系量化使用优势比(ORs)。随机荟萃分析也进行了(Paule-Mandel估计的异质性和Hartung-Knapp调整)和一个逆加权方差固定效应分析使用风险比率。

曝光病人被随机分配接受系统性地塞米松,氢化可的松或甲基强的松龙(678例)或接受常规治疗或安慰剂(1025名患者)。

主要结果和措施主要结果测量指标是所有原因死亡率随机化后28天。第二个结果是investigator-defined严重不良事件。

结果共有1703名患者(平均年龄60岁(四分位范围,52 - 68年);488名(29%)妇女)包括在分析中。偏见的风险评估为“低”的6 7死亡率结果和1审判因为“担忧”的随机化方法。5试验报告死亡率在28天,1试验21天,和1试用30天。有222人死亡的678例患者随机分为皮质类固醇和425人死亡1025名患者随机分为常规治疗或安慰剂(总结,或者0.66 (95% CI, 0.53 - -0.82);P<。001based on a fixed-effect meta-analysis). There was little inconsistency between the trial results (我²= 15.6%;P=。31for heterogeneity) and the summary OR was 0.70 (95% CI, 0.48-1.01;P= .053)基于随机影响的荟萃分析。协会的固定效果的总结或死亡率为0.64 (95% CI, 0.50 - -0.82;P<措施)与常规治疗相比地塞米松或安慰剂(3试验,1282例和527例死亡),或为0.69 (95% CI, 0.43 - -1.12;P= 13)对氢化可的松(3试验,374例和94例死亡),或者是0.91 (95% CI, 0.29 - -2.87;P甲强龙= .87点)(1审判,47例患者和26例死亡)。6试验中严重不良事件的报告,64年的事件发生在354名患者随机分配到皮质类固醇和80事件发生在342名患者随机分为常规治疗或安慰剂。

结论和意义在这个前瞻性临床试验的荟萃分析COVID-19危重患者的管理系统性糖皮质激素,与常规治疗或安慰剂相比,28天全因死亡率较低有关。

糖皮质激素治疗严重感染的作用一直是一个持久的争论。^{1- - - - - -3}2019 (COVID-19)冠状病毒疾病大流行期间,严格的数据对糖皮质激素的疗效有限。^4,5大流行是一个强有力的刺激对临床研究解决这个争议。

2020年7月24日,55的研究糖皮质激素治疗COVID-19 ClinicalTrials.gov已经登记。识别的紧迫性生成糖皮质激素的疗效可靠的数据来指导临床管理、临床特征和管理工作组的世界卫生组织(世卫组织)开发了一种协议未来的荟萃分析⁶正在进行的随机临床试验。

当这个项目在开发,英国随机评价COVID-19疗法(复苏)试验报告了调查结果从6425名患者随机分配到6 mg / d地塞米松或常规治疗。总的来说,地塞米松导致绝对的死亡率减少了2.8% (22.9% vs 25.7%常规治疗;年龄调整速度比0.83 (95% CI, 0.75 - -0.93))。的最大好处是患者接受侵入性机械通气时随机化与地塞米松的死亡率为29.3% vs 41.4%常规治疗(率比0.64 (95% CI, 0.51 - -0.81))。⁷信号出现在这个试验了大多数糖皮质激素暂停招聘正在进行试验。

这种前瞻性随机试验的荟萃分析的目的是评估皮质类固醇的政府之间的联系,与常规治疗或安慰剂相比,和28天住院,全因死亡率疑似或确诊COVID-19危重患者。

试验确定了通过一个全面的系统的搜索ClinicalTrials.gov,中国临床试验注册中心和欧盟临床试验登记,从2019年12月31日至2020年4月6日。所有招聘COVID-19相关临床试验研究确定了糖皮质激素的治疗效果。

使用的搜索词识别研究的荟萃分析COVID-19,糖皮质激素,类固醇。13个临床试验确定了使用这些搜索词。三个额外的记录不确定注册中心被确定通过快速证据评价的专家工作组COVID-19疗法(反应)。三个工作人员在W₂O组进行初始搜索,结果是呈现给协议编写小组。协议写小组由共识试验是否符合入选标准。

高级研究人员的试验确定为潜在的合格被要求参与每周的电话从5月14日开始,2020年,在此期间,计划未来的荟萃分析和草稿协议的开发和研究进展。协议注册和公开的普洛斯彼罗数据库(CRD420201972422020年7月6日,并已出版。⁸

之前从出版协议和基万博manbetx平台首页于信息通信与审判人员、危重病人随机分配的试验在谁一组皮质类固醇激素管理和一群人没有管理谁被邀请的首席科学家代表世卫组织的临床特征和管理工作组参与未来的荟萃分析。未来的荟萃分析的协议规定,没有额外的试验结果后将包括数据是共享的,但是,如果进一步成为合格的试验结果可在未来的荟萃分析的结果公布之前,额外的荟萃分析包括这些结果进行报道。额外的潜在合格试验时通过与专家和确定发表在同行评议期刊。

所有试验安全机构审查委员会批准,但批准不是所需的二次数据分析报告。知情同意参与每个试验得到,与当地的机构审查委员会的要求是相一致的。有轻微变化病危的定义用于指定每个试验的合格标准(表1)。⁹恢复试验招募危重和非关键生病住院病人。因为它是不可能区分病人是否已经垂危但不接受侵入性机械通气时随机化,数据要求只对病人的恢复试验接受侵入性机械通气。病人招募参与试验的数据汇集在6月9日,2020年,因为病人管理后,日期可能会受释放回收试验的结果6月16日,2020年。

主要结果是全因死亡率随机化后30天内,决定任何结果的数据可以从之前的任何研究。短期死亡率(如21天)是可以接受的,如果长期死亡率并不是可用的。5试验报告死亡率随机化后28天;因此,主要结果是报告为28天的全因死亡率。社区获得性肺炎:评价糖皮质激素在冠状病毒病(COVID角;NCT02517489)试验¹⁰报道在21天死亡率和糖皮质激素治疗COVID-19危重患者严重急性呼吸衰竭(Steroids-SARI;NCT04244591)试验报告在30天内死亡。

第二个结果是严重不良事件。严重不良事件的定义和测量的细节提前收集的试验结果数据共享。

共享结果数据之前,审判人员提供汇总信息的特点,患者在随机化和患者失访的数量以及每个参与者的年龄;万博manbetx平台首页这些数据被用来计算平均年龄在试验。审判人员然后提供汇总表显示参与者的数量,没有体会到每个结果根据干预组,总的来说,在以下患者亚组和基于状态随机化:(1)患者是否接受侵入性机械通气,(2)患者是否接受作用于血管的药物,(3)患者60岁或更年轻或是否超过60年(中位数在试验),(4)性别(男性或女性),和(5)病人是否症状不超过7天或7天以上。第五小组指定基于结果事后恢复试验。其他所有子群分析判断在任何结果数据成为可用。

对于每个审判,我们评估偏差的风险(“低风险”,“有些担忧,”或“高风险”的偏见)在整个皮质类固醇对死亡率和严重不良事件的影响使用版本2的Cochrane偏见的风险评估工具。¹¹我们也评估偏差的风险分配到干预的效果。偏见的风险评估是基于合并后的试验方案和流程图的标准试验报告一起提供的这些信息调查的每一个试验:(1)方法用于生成分配序列和隐藏随机分配;万博manbetx平台首页(2)病人和卫生专业人员也不清楚是否分配干预;(3)方法,以确保患者接受分配的干预和偏离的程度分配的干预;和(4)方法用于测量死亡率和严重不良事件。偏见的风险评估是由4个独立的调查员(A.G.,J.P.T.H.,M.H.M.,J.S.), with disagreements resolved through discussion. We used the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE)¹²评估方法的确定性的证据表明,糖皮质激素减少COVID-19危重患者的死亡率。

我们分类试验根据使用的类固醇药物干预组和试验是否使用低剂量或高剂量皮质类固醇基于以下一个首要的确定的短裤:15毫克/天的地塞米松,氢化可的松400 mg / d, 1毫克/公斤/天的甲基强的松龙。¹³主要分析是反比加权方差固定效应分析的优势比(ORs)整体死亡率,排除后重复结果恢复试验。我们还进行了随机荟萃分析(Paule-Mandel估计的异质性)^14,15使用风险率和成反比加权方差固定效应分析。我们应用Hartung-Knapp调整^16,17占之间的方差估计的不确定性的随机分析。这个方差不严密地估计当一些研究包括和一些研究是小(这两个是这个荟萃分析)的情况,导致95% CIs是更广泛的比固定效应分析。

我们量化不一致在协会中试验使用我²统计和导出P使用科克伦Q统计值的异质性。我们报告准确P值。统计学意义的协议指定一个阈值不会被使用。优势比为95% CIs策划了糖皮质激素之间的关系,与常规治疗或安慰剂相比,和严重不良事件。因为严重不良事件的定义不同的试验中,这一结果的荟萃分析没有进行。参与者与失踪被排除在分析结果数据。

证据的不同子组之间的关联被口服补液盐的比率比较量化子组和相应的关联P值交互。如果口服补液盐的比率等于1,协会估计在2子组是相同的。进一步的口服补液盐的比例是1,大的区别是协会估计在2组。对比试验定义的子组特征是使用随机多元回归作为探索性研究和解释,因为少量的试验和潜在的混杂其他特征。对比子组定义为患者口服补液盐的特点是通过估算方案特殊的比率比较之间的关联子组,然后结合这些荟萃分析。¹⁸

采用混合方法分析相关危重患者与不接受侵入性机械通气在随机化,因为在一些试验中所有患者接受侵入性机械通气。相比这一分析,我们整个协会在危重患者和那些没有接受侵入性机械通气在随机化(包括病人的恢复试验接受侵入性机械通气)协会在患者恢复试验中所需的氧气有或没有的无创性通气但没有接受侵入性机械通气在随机化。

获得直观的绝对风险估计总体分析和不同类型的糖皮质激素,我们假设40%的死亡风险没有皮质类固醇(约,风险在所有病人分配到常规治疗或安慰剂)和应用整合或与糖皮质激素获得死亡风险。获得直观的估计绝对风险对不同病人的子组,我们假定一个患者死亡风险等于观察到的风险在那些被随机分为常规治疗组或安慰剂,并应用该小组整合或获得死亡风险与糖皮质激素在子群。

因为随机、嵌入式、多因子的自适应平台试验社区获得性肺炎(REMAP-CAP;NCT02735707)试验^19,20.分配病人高剂量和低剂量皮质类固醇干预,我们计划用网络荟萃分析来估计高剂量与低剂量的糖皮质激素和死亡率之间的关联。然而,太少的病人在这个试验是随机大剂量糖皮质激素对这样的分析是可行的。

所有使用占据进行分析统计软件版本16 (StataCorp)和新占据命令进行荟萃分析的结果和图。

16个试验是招聘极度COVID-19患者和患者随机接受皮质类固醇与常规治疗或安慰剂被确定(图1)。一个试验(NCT04273321)没有回应请求参与未来的荟萃分析,到2020年5月已经招募了86名病人。另一项试验(NCT04344730)拒绝参与,因为随机化是持续的,在2020年6月已招募了14个病人。其他试验被排除在外,因为调查人员证实,他们没有了任何患者(ChiCTR2000029656,ChiCTR2000030481不再,2020-002191-12[注册]),因为他们招募了轻度或中度疾病患者(NCT04329650),或者因为没有皮质类固醇治疗的随机化不包括一组(NCT04330586,2020-001306-35,NCT04251871)。

七个试验包括在最终的荟萃分析(表1)。患者从澳大利亚、巴西、加拿大、中国、丹麦、法国、爱尔兰、荷兰、新西兰、西班牙、英国和美国。患者于2月26日,2020年6月9日,2020年,和最后随访的日期是7月6日2020年。皮质类固醇组包括在低和高剂量地塞米松、低剂量氢化可的松,大剂量甲基强的松龙。地塞米松治疗ARDS患者的疗效造成COVID-19 (DEXA-COVID 19;NCT04325061)试验和COVID-19地塞米松(法典;NCT04327401)试验²¹只接受侵入性机械通气的病人。恢复试验,⁷只接受侵入性机械通气的患者随机被包括在主要的分析。REMAP-CAP试验^19,20.(NCT02735707)和Steroids-SARI (NCT04244591)试验只有登记病人承认一个重症监护病房。好望角COVID试验¹⁰(NCT02517489)登记病人承认一个重症监护病房或中间加护病房接受至少6 L / min的补充氧气。COVID-19和严重缺氧的氢化可的松(COVID类固醇;NCT04348305)试验登记病人接受至少10 L / min的补充氧气。严重不良事件的定义之间的各种试验,主要集中在继发感染和脓毒症(表1)。

共有1703名患者被随机分配(678皮质类固醇和1025年常规治疗或安慰剂)7试验,中位数年龄为60年(四分位范围,52 - 68年),和488名患者(29%)是女性(表2)。更多的患者随机分为常规治疗或安慰剂是由于经济复苏的随机化试验(贡献了1007名(59.1%)患者分析)的病人分配到皮质类固醇或常规治疗的比例1:2。大多数病人有严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2)感染经聚合酶链反应;和SARS-CoV-2患者感染的比例经聚合酶链反应在试验范围从78.7%到100%。在所有的实验中,大部分患者是男性。并发用抗病毒药物治疗的程度或阿奇霉素差异很大的试验(表2)。

有最小的丢失的结果数据。后续完成对死亡率和严重不良事件的4 7试验。在恢复试验(NCT04381936),1例接受侵入性机械通气(1007)皮质类固醇组撤回同意。在开普敦COVID试验(NCT02517489),1例皮质类固醇组(76)撤销了同意。REMAP-CAP试验(NCT02735707),5例(110年)撤销了同意的皮质类固醇组和6例(98年)撤销了同意在常规治疗组。

偏见的风险评估为“低”的6 7死亡率结果和“担忧”Steroids-SARI试验(NCT04244591;eTable 1补充),因为这个试验中心内使用fixed-randomization块大小和使用短信来实现随机化分配。在恢复试验(NCT04381936),大约有16%的病人在对照组收到地塞米松。这被认为是反映惯例,²²没有考虑,引入偏差的风险分配到干预的效果。此外,任何这样的偏见是零。

中有222人死亡678名患者随机分配到皮质类固醇和425人死亡1025名患者随机分为常规治疗或安慰剂。基于一个固定效应分析,总结或者是0.66 (95% CI, 0.53 - -0.82;P<措施)的全因死亡率与常规的护理比较皮质类固醇或安慰剂(图2)。这对应于一个绝对的死亡风险32%的糖皮质激素与一个假定的死亡率为40%与常规治疗或安慰剂。很少有试验结果之间的不一致(我²= 15.6%;P=。31for heterogeneity), and the summary OR was 0.70 (95% CI, 0.48-1.01;P= .053)基于随机影响的荟萃分析。

在分析排除患者招募恢复试验,或者是0.77 (95% CI, 0.56 - -1.07),全因死亡率与常规的护理比较皮质类固醇或安慰剂,符合相应的结果基于病人的恢复试验接受侵入性机械通气在随机化(或0.59 (95% CI, 0.44 - -0.78))。后者还是没有调整的时代,因此不同于年龄调整率比报告中复苏的审判。⁷

整个逆加权方差固定效应风险比为0.80 (95% CI, 0.70 - -0.91),全因死亡率与常规的护理比较皮质类固醇或安慰剂。等级评估确定的证据表明,糖皮质激素降低危重患者全因死亡率COVID-19温和是因为小问题(1)不精确,(2)少量的非均质性,(3)一个小的风险报告偏差由于一些试验不响应请求的数据。

全因死亡率比较皮质类固醇与常规治疗或安慰剂,固定效果的总结或为0.64 (95% CI, 0.50 - -0.82;P<措施)地塞米松试验(3试验,1282例和527例死亡;相应的绝对风险为30%地塞米松对常规治疗的一个假定的风险为40%或安慰剂)和0.69 (95% CI, 0.43 - -1.12;P= 13)试验的氢化可的松(3试验,374例和94例死亡;相应的绝对风险为32%氢化可的松与常规治疗或安慰剂的一个假定的风险为40%)。使用多元回归比较关联氢化可的松和地塞米松口服补液盐的比例为1.06 (95% CI, 0.37 - -2.99)。从随机荟萃分析,或为0.65 (95% CI, 0.36 - -1.17)地塞米松,或为0.87 (95% CI, 0.072 - -10.5)氢化可的松;宽95% CIs反映不严密地估计between-trial方差因为每个分析只包括3试验。只有1试验(NCT04244591),招收47例患者其中26人死亡,甲基强的松龙和评估或者是0.91(95%可信区间,0.29,2.87;P= .87点)甲基强的松龙和全因死亡率之间的联系。

试验中服用低剂量的糖皮质激素,整体固定效果或者是0.61 (95% CI, 0.48 - -0.78;P<措施)和相应的绝对风险是29%低剂量糖皮质激素与常规治疗或安慰剂的一个假定的风险为40%。在服用高剂量的糖皮质激素试验,固定效果或为0.83 (95% CI, 0.53 - -1.29;P= .46)和相应的绝对风险是36%高剂量皮质类固醇与常规治疗或安慰剂的一个假定的风险为40%。口服补液盐的比例为1.38 (95% CI, 0.69 - -2.79;P= 29)。对于服用低剂量的糖皮质激素的试验,随机或为0.80 (95% CI, 0.063 - -10.32;P=综合成绩)。对于服用高剂量皮质类固醇的试验,固定效应和随机估计是相同的(我²= 0%)。

我们发现1额外的试验中,甲基强的松龙治疗患者的严重急性呼吸系统综合症的迹象Covid-19 (Metcovid;NCT04343729),²³2020年8月12日,出版时(eTables 2和3补充);这个试验被搜索后注册试验注册中心进行。在这个试验中,416年住院患者疑似感染SARS-CoV-2被随机分配接受大剂量甲基强的松龙或安慰剂。偏见的风险分配在28天干预死亡率的影响被评估为“低”(eTable 4的补充)。额外的荟萃分析,包括患者的类固醇组(71和70没有类固醇组)从Metcovid审判那些接受侵入性机械通气在随机化(基于意向性治疗分析),固定效果或为0.66 (95% CI, 0.54 - -0.82;P<措施)对皮质类固醇和28天死亡率之间的关系(eFigure 6的补充)。几乎没有不一致的试验(随机或,0.67(95%可信区间,0.51 - -0.87);P=。009一个nd我²= 2.4%)。甲基强的松龙和28天死亡率之间的关系,固定效果或为0.80 (95% CI, 0.40 - -1.63;P= 54)。

估计糖皮质激素对常规治疗或安慰剂和死亡率之间的关联定义的子组病人随机出现的特征图3。危重患者,更多的是接受侵入性机械通气在随机化(1459例和604例死亡)没有(144名患者和42人死亡)。整体固定效果或为0.69 (95% CI, 0.55 - -0.86)在接受侵入性机械通气患者中随机化(对应于一个绝对的风险为30% vs 38%,常规治疗皮质类固醇或安慰剂),或者是0.41 (95% CI, 0.19 - -0.88)在接受侵入性机械通气的患者中随机化(对应于一个绝对的风险为23% vs 42%,常规治疗皮质类固醇或安慰剂)。相比之下,或者是0.86 (95% CI, 0.73 - -1.00) 3883例患者恢复试验中所需的氧气有或没有的无创性通气,但不接受侵入性机械通气在随机化。⁷

4试验中招募了危重病人并没有接受侵入性机械通气在随机化,糖皮质激素之间的关系和更低的死亡率明显减少患者接受侵入性机械通气(口服补液盐,比4.34 (95% CI, 1.46 - -12.91);P=。008based on within-trial estimates combined across trials; eFigure 1 in the补充);然而,只有401名患者(120人死亡)导致了这种比较。

695例患者中6试验数据是可用的,327(47.0%)接受作用于血管的血压在随机化的支持。糖皮质激素和死亡率之间的关系,或者是1.05 (95% CI, 0.65 - -1.69)在患者接受血管活性的特工在随机化(绝对风险为48% vs 47%,常规治疗皮质类固醇或安慰剂),或者是0.55 (95% CI, 0.34 - -0.88)在接收作用于血管的药物的患者中随机化(绝对风险为24% vs 37%,常规治疗皮质类固醇或安慰剂)。口服补液盐的比例为1.90 (95% CI, 0.97 - -3.73,P= 0。06;eFigure 2补充)。

所有试验数据根据年龄和性别。皮质类固醇和死亡率之间的关系,或者是0.69 (95% CI, 0.51 - -0.93)大于60岁的880名患者中,或为0.67 (95% CI, 0.48 - -0.94) 821例60岁或更年轻(比口服补液盐,1.02(95%可信区间,0.63 - -1.65),P=总收入;eFigure 3补充),或为0.66 (95% CI, 0.51 - -0.84) 1215人,或者是0.66 (95% CI, 0.43 - -0.99)之间的488名妇女(比口服补液盐,1.07(95%可信区间,0.58 - -1.98),P=点;eFigure 4的补充)。对糖皮质激素和死亡率之间的关系基于4试验的数据,或为0.64 (95% CI, 0.49 - -0.83) 1111名患者症状超过7天前随机化,或为0.63 (95% CI, 0.39 - -1.04) 341名患者随机化前7天或更少的症状(比口服补液盐,1.07(95%可信区间,0.40 - -2.81),P= .90;eFigure 5的补充)。

恢复试验没有记录严重不良事件。Steroids-SARI试验(NCT04244591)但没有记录不良事件分类严重或不严重的不良事件。偏见的风险评估为“低”的2 6可用试验结果的严重不良事件(eTable 1补充)。在这些试验中,研究人员对干预组的也不清楚。其他4试验选取的结果评估,和偏见的风险评估是基于主体性“担忧”暗示严重不良事件分类可以干预组之间的差异。

糖皮质激素对常规治疗或安慰剂之间的关联,在每个试验中出现严重不良事件图4。6试验中严重不良事件的报告,64年的事件发生在354名患者随机分配到皮质类固醇和80事件发生在342名患者随机分为常规治疗或安慰剂。不良事件在试验不同但是没有建议严重不良事件的风险较高的病人分配到糖皮质激素除了2最小的试验,在严重不良事件的总数是1和3。

在这未来的荟萃分析的随机临床试验,其中包括1703 COVID-19危重患者招募了来自5大洲的国家,政府的皮质类固醇降低全因死亡率在随机化后28天。没有建议的增加严重不良事件的风险。的口服补液盐皮质激素和死亡率之间的关系类似于地塞米松和氢化可的松。低剂量的糖皮质激素和死亡率之间的关系的比较,大剂量糖皮质激素和死亡率之间的关系是不严密地估计。

糖皮质激素相关死亡率较低的危重病人并没有接受侵入性机械通气在随机化,以及病人的恢复试验必需的氧气有或没有的无创性通气但没有接受侵入性机械通气在随机化。这些结果符合亚组分析表明,糖皮质激素之间的关系和更低的死亡率在患者没有得到作用于血管的药物比那些接受随机化在随机化作用于血管的药物。的口服补液盐皮质激素和死亡率之间的关系出现类似老和年轻的人,男人和女人,长和短时间随机化前的症状。

这个分析是加速释放的恢复试验,结果发现,绝对的死亡风险降低了12.1%其中分配给低剂量地塞米松接受侵入性机械通气在随机化。大多数正在进行试验,糖皮质激素在危重患者COVID-19暂停招生后这些结果成为公开因为扣缴糖皮质激素平衡不再是礼物。这些多样化的临床和地理环境的试验结果显示,在缺乏令人信服的禁忌症,皮质类固醇疗法应该组件COVID-19危重患者的标准治疗。

治疗的最佳剂量和持续时间不能在这个分析评估,但没有证据表明更高剂量的糖皮质激素与好处大于低剂量的糖皮质激素。包含Metcovid试验的数据没有实质性变化的结果除了减少试验之间的不一致。Metcovid试验的数据并不包括在主元分析,因为这个试验是注册注册中心进行搜索后的审判。

以外的所有子群分析,随机化症状的持续时间比较长与短被指定。虽然与糖皮质激素相关的好处更多出现在危重患者没有接受侵入性机械通气在随机化,这种比较是基于只有4试验和144名患者没有接受侵入性机械通气在随机化,其中42人死亡。糖皮质激素降低死亡率在危重患者并没有接受侵入性机械通气在随机化,以及病人恢复试验中所需的氧气有或没有的无创性通气但没有接受侵入性机械通气在随机化。⁷这是不可能将后者根据他们是否病危的时候随机化。这些患者代表疾病的病人接受补充氧气的频谱鼻翘起那些接受无创通气支持高速流的形式或正压氧气面罩。尽管如此,这些患者死亡的巨大风险在对照组(682/2604[26.1%])是一致的在COVID-19危重患者死亡率。^24,25

这个未来的荟萃分析的结果提供的证据表明,糖皮质激素治疗能降低COVID-19危重患者的死亡率。研究结果与结果报告管理的糖皮质激素患者流感,为谁死亡率和院内感染的可能增加了管理的糖皮质激素。²⁶在最近的研究中,类固醇诱导性并发症不能可靠地分析潜在的可用数据的有限性(严重不良事件报告的只有6 7试验及其定义和评估不同的方法试验)。然而,严重不良事件通常是不太可能的病人随机糖皮质激素比常规治疗或安慰剂。

这未来的荟萃分析是基于一个相对大量的危重患者COVID-19从地理上不同的网站被随机分配接受皮质类固醇或接受常规治疗或安慰剂。协议和分析计划,包括规范的子群分析、注册和公开的普洛斯彼罗数据库在数据分析前或收到的结果数据。协议也已经发表一个结构化的抽象。⁸提供集中的数据指定子组促进快速分析和传播,因为需要多个数据共享协议避免了。荟萃分析的标准,患者相比只有与其他病人随机在相同的试验。因此,观察到协会支持管理的糖皮质激素之间的因果关系,与常规治疗或安慰剂相比,和降低死亡率。

本研究也有一些局限性。首先,这个荟萃分析的潜在自然意味着几乎没有选择性报告或发表偏倚的风险,⁶但它可能缺乏参与一些调查人员正在进行的试验的试验结果是基于他们的知识。尽管如此,患者随机数量的合格的试验不参与可能会小于在这个荟萃分析中病人的数量。

第二,所有但1包括试验被评估为“低风险”的偏见分配到干预的效果。偏见的风险的审判被评估为“一些问题”(Steroids-SARI;NCT04244591)是相对较小(47例患者和26例死亡)和贡献只有3.5%的重量的主元分析。这是唯一的试验评估甲强龙的效果。

第三,只有有限的丢失的结果数据,但在许多试验,后续审查时,参与者从医院出院。我们知道没有理由,糖皮质激素对出院后28天死亡率的影响将对predischarge死亡率不同,但这将是重要的报告长期死亡率,包括出院后死亡率,在未来的分析。

第四,严重不良事件的定义和报告不一致在试验,因此一个荟萃分析二级终点没有进行。

第五,审判只招收成人,糖皮质激素对儿童的影响尚不清楚。同样,试验主要是在高收入进行设置。

第六,1试验报告死亡率在21天,试验报告后30天死亡率随机化,可能导致试验结果之间不一致。

第七,恢复试验贡献了57%的体重28天的主要分析全因死亡率,虽然之间有小矛盾的影响糖皮质激素对28天死亡率估计不同的试验。

在这个前瞻性临床试验的荟萃分析COVID-19危重患者的管理系统性糖皮质激素,与常规治疗或安慰剂相比,28天全因死亡率较低有关。

发表:2020年8月21日。

通讯作者:乔纳森·a·c·斯特恩,妈,硕士,博士,美国人口健康科学,布里斯托尔医学院,布里斯托尔大学Oakfield房子,Oakfield树林,布里斯托尔BS8 20亿年,英格兰(jonathan.sterne@bristol.ac.uk)。

网上发表:2020年9月2日。doi:10.1001 / jama.2020.17023

世卫组织快速鉴定证据COVID-19疗法(反应)工作组作者和写作委员会成员:乔纳森·a·c·斯特恩,妈,硕士,博士学位;斯默菲,医学博士,硕士;珍妮特·v·迪亚兹博士;阿瑟·s . Slutsky厘米,医学博士;耶稣维拉,医学博士;德里克·c·安格斯博士,英里/小时;Djillali Annane,医学博士;卢西亚诺·塞萨尔连接部分代理医学博士;Otavio Berwanger,医学博士;亚历山大·b·卡瓦尔康蒂,医学博士; Pierre-Francois Dequin, MD, PhD; Bin Du, MD; Jonathan Emberson, PhD; David Fisher, MSc; Bruno Giraudeau, PhD; Anthony C. Gordon, MBBS, MD; Anders Granholm, MD; Cameron Green, MSc; Richard Haynes, DM; Nicholas Heming, MD, PhD; Julian P. T. Higgins, BA, PhD; Peter Horby, PhD; Peter Jüni, MD; Martin J. Landray, PhD; Amelie Le Gouge, MSc; Marie Leclerc, MSc; Wei Shen Lim, BMedSci, BMBS, DM; Flávia R. Machado, MD, PhD; Colin McArthur, MBChB; Ferhat Meziani, MD, PhD; Morten Hylander Møller, MD, PhD; Anders Perner, MD, PhD; Marie Warrer Petersen, MD; Jelena Savović, BPharm, MSc, PhD; Bruno Tomazini, MD; Viviane C. Veiga, MD, PhD; Steve Webb, MBBS, MPH, PhD; John C. Marshall, MD.

关系的快速鉴定证据COVID-19疗法(反应)工作组作者和写作委员会成员:人口健康科学、布里斯托尔医学院、布里斯托大学,布里斯托尔英国(Sterne,希金斯,Savović);NIHR布里斯托尔生物医学研究中心,英国布里斯托尔(Sterne,希金斯);儿科、英属哥伦比亚大学、温哥华,加拿大(没吃);临床单位、卫生突发事件计划,世界卫生组织,日内瓦,瑞士(Diaz);应用健康研究中心,李嘉诚知识圣迈克尔医院研究所医学系,多伦多大学,多伦多,安大略省,加拿大(Slutsky,尤尼);研究单位,医院博士Negrin)大学拉斯帕尔马斯,西班牙(维拉);cib de患有Respiratorias研究院祝您健康卡洛斯三世,马德里,西班牙(维拉);危重病医学,匹兹堡大学医学院的匹兹堡,宾西法尼亚(安格斯);医院的重症监护,雷蒙德庞加莱(APHP)医学院的西蒙面纱,大学Saclay-UVSQ巴黎,巴黎,法国(Annane,赫明);医院Sirio-Libanes,圣保罗,巴西(代理Tomazini); Emergency Medicine Department, University of São Paulo School of Medicine, São Paulo, Brazil (Azevedo); Academic Research Organization, Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, Brazil (Berwanger); HCor Research Insitute, São Paulo, Brazil (Cavalcanti); Médecine Intensive-Réanimation, INSERM CIC1415, CHRU de Tours, Tours, France (Dequin); CRICS-TriGGERSep Network, Centre d’Etude des Pathologies Respiratoires, Université de Tours, Tours, France (Dequin); Peking Union Medical College Hospital, Beijing, China (Du); Nuffield Department of Population Health, University of Oxford, Oxford, England (Emberson, Haynes, Landray); MRC Population Health Research Unit, University of Oxford, Oxford, England (Emberson, Haynes, Landray); MRC Clinical Trials Unit at UCL, Institute of Clinical Trials and Methodology, Faculty of Population Health Sciences, University College London, London, England (Fisher); CIC INSERM 1415-CHRU de Tours, Tours, France (Giraudeau, Le Gouge, Leclerc); Division of Anaesthetics, Pain Medicine and Intensive Care, Imperial College London, London, England (Gordon); Department of Intensive Care, Rigshospitalet, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark (Granholm, Møller, Perner, Petersen); Australian and New Zealand Intensive Care Research Centre, School of Epidemiology and Preventive Medicine, Monash University, Melbourne, Australia (Green, McArthur, Webb); NIHR Applied Research Collaboration West, University Hospitals Bristol and Weston NHS Foundation Trust, Bristol, England (Higgins, Savović); Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, Oxford, England (Horby); NIHR Oxford Biomedical Research Centre, Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust, Oxford, England (Landray); Respiratory Medicine Department, Nottingham University Hospitals NHS Trust, Nottingham, England (Lim); Anesthesiology, Pain, and Intensive Care Department, Federal University of São Paulo, São Paulo, Brazil (Machado); Department of Critical Care Medicine, Auckland City Hospital, Auckland, New Zealand (McArthur); Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Service de Médecine Intensive Réanimation, Nouvel Hôpital Civil, Strasbourg, France (Meziani); INSERM UMR 1260, Regenerative Nanomedicine, FMTS, Strasbourg, France (Meziani); Department of Surgery, School of Medicine, University of São Paulo, São Paulo, Brazil (Tomazini); BP-A Beneficência Portuguesa de São Paulo, São Paulo, Brazil (Veiga); St John of God Healthcare, Subiaco, Australia (Webb); Li Ka Shing Knowledge Institute, St Michael’s Hospital, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada (Marshall).

作者的贡献:Sterne博士已经完全访问所有数据的研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。

概念和设计:Slutsky Sterne,没吃,迪亚兹,维拉,安格斯,Annane, Du,戈登,希金斯,尤尼,凿击,勒克莱尔,Machado Møller,佩尔奈,Tomazini Veiga,马歇尔。

数据的采集、分析或解释:所有作者。

起草的手稿:Sterne,没吃,迪亚兹,维拉,安格斯,费舍尔,希金斯,Machado Møller Veiga,马歇尔。

关键的修订手稿的重要知识内容:Slutsky Sterne,没吃,迪亚兹,维拉,安格斯,Annane,代理Berwanger, Du,卡瓦尔康蒂,Dequin,艾伯森,Giraudeau,戈登,格兰霍姆,绿色,海恩斯,赫明,希金斯,Horby,尤尼,Landray,凿击,勒克莱尔,Lim,马查多,麦克阿瑟,Meziani, Møller,佩尔奈,彼得森,Savovic, Tomazini, Veiga,韦伯,马歇尔。

统计分析:Sterne,没吃,安格斯,杜埃柏森,费舍尔,希金斯,尤尼,Møller,佩尔奈。

获得资助:戈登,麦克阿瑟,韦伯,佩尔奈。

行政、技术或材料支持:Slutsky Sterne,没吃,迪亚兹,维拉,安格斯,Du,戈登,麦克阿瑟,佩尔奈,Tomazini, Veiga,韦伯,马歇尔。

监督:Sterne,没吃,迪亚兹,维拉,安格斯,代理Machado Meziani Veiga,马歇尔。

利益冲突的披露:Sterne博士报道接受赠款从英国国家卫生研究所(NIHR)。没吃博士报道收到加拿大卫生研究院资助的研究。Slutsky博士报道的co-primary调查员之一的试验包括在分析中。安格斯博士报道收到显示出个人费用制药公司百时美施贵宝,拜耳AG)和Alung技术公司;和拥有专利等待Selepressin(化合物、成分和方法治疗脓毒症)和蛋白质组生物标志物在老年患者脓毒症。Annane博士报道收到从法国卫生部授予;和指导委员会2的试验(CAPE COVID和REMAP-CAP)包含在这个荟萃分析。从疼痛医药代理博士报告收到拨款;和接收从辉瑞和Halex-Istar个人费用。Servier Berwanger博士报道从阿斯利康获得资助,诺华,拜耳,勃林格殷格翰的发言,安进公司。 Dr Cavalcanti reported receiving grants from Bayer, Bactiguard, Johnson & Johnson do Brasil, Hemaclear, Hillrom, and Pfizer. Dr Dequin reported receiving grants from the French Ministry of Health, Abionic, Atox Bio, Sphingotec Gmbh, Adrenomed, Medspace, Aridis, Merck, Combioxin, GlaxoSmithKline, Medimmune, Genentech, Revimmune, Faron, Kenta, and Tigenix. Dr Du reported receiving grants from Peking Union Medical College, the Chinese Academy of Medical Sciences, and the Chinese Ministry of Science and Technology. Dr Emberson reported receiving grants from Boehringer Ingelheim. Dr Gordon reported receiving grants from the NIHR; receiving a research professorship from the NIHR; receiving nonfinancial support from the NIHR Clinical Research Network and the NIHR Imperial Biomedical Research Centre; receiving personal fees from GlaxoSmithKline and Bristol-Myers Squibb; and being the UK chief investigator and a member of the international trial steering committee for the REMAP-CAP trial. Dr Granholm reported receiving grants from the Novo Nordisk Foundation, Pfizer, the Rigshospitalet Research Council, Ferring Pharmaceuticals, and Fresenius Kabi; and being a member of the management committee of one of the trials (COVID STEROID) included in this meta-analysis. Dr Jüni reported receiving personal fees from Amgen, Ava, and Fresenius; receiving grants from the Canadian Institutes of Health Research and Appili Therapeutics; and serving as an unpaid member of the steering group of trials funded by Abbott Vascular, AstraZeneca, Biotronik, Biosensors, St Jude Medical, Terumo, and the Medicines Company. Dr Landray reported receiving grants from UK Research and Innovation, the UK NIHR, Health Data Research UK, the NIHR Oxford Biomedical Research Centre, MRC Population Health Research Unit, Merck, Sharp & Dohme, Novartis, Boehringer Ingelheim, the Medicines Company, and UK Biobank Ltd; and receiving nonfinancial support from Roche and AbbVie. Dr Lim reported receiving grants from Pfizer. Dr Machado reported receiving personal fees from ACHE. Dr McArthur reported receiving grants from the Health Research Council of New Zealand. Dr Perner reported receiving grants from the Novo Nordisk Foundation and Pfizer. Dr Petersen reported receiving grants from the Novo Nordisk Foundation and Pfizer. Dr Savović reported receiving grants from the UK NIHR. Dr Webb reported receiving grants from the National Health and Medical Research Council and the Minderoo Foundation. Dr Marshall reported receiving personal fees from AM Pharma; and serving as co-chair on the WHO Working Group on Clinical Characterization and as management chair for the International Forum for Acute Care Trialists. No other disclosures were reported.

资金/支持:资金管理和通信是由世界卫生组织提供支持。

资助者的角色/赞助商:世界卫生组织(世卫组织)导致的设计,开展研究通过召开COVID-19临床管理工作组和表征。这组装配信息进行试验并邀请审判人员参与这个万博manbetx平台首页未来的荟萃分析。世卫组织首席科学家邀请审判人员参与并提供一个安全的门户提交数据。除了迪亚兹博士的贡献作为合著者,世卫组织没有参与准备,审查或批准的手稿。世卫组织没有参与决定提交出版的手稿。

免责声明:在这篇文章中表达的观点不一定是作者和那些英国国立健康研究所或英国卫生部和社会关怀。安格斯博士是副主编,《美国医学会杂志》,但并没有参与任何决定关于审查的手稿或其认可。

额外的贡献:我们感激地承认所有审判人员的努力(名称列表中出现补充)和患者提供同意参与。我们感谢艾格尼丝Sagfors博士和其他工作人员₂O组搜索试验注册和管理和通信支持。我们感谢克里巴,BA(布里斯托大学),提供行政支持。我们感谢Vanderson de Souza Sampaio博士(Fundacao药物热带Heitor维埃拉Dourado-FMT-HVD博士,玛瑙斯,亚马孙,巴西;大学做的带动下做亚马孙,玛瑙斯,亚马孙,巴西;玛瑙斯,Fundacao de Vigilancia em Saude亚马孙,巴西)和他的同事们从Metcovid试验提供额外的数据。这些人收到补偿通常超出了他们的薪水。