地塞米松对天活着,Ventilator-Free患者中度或严重的急性呼吸窘迫综合征和COVID-19:法典随机临床试验

问题2019年冠状病毒疾病患者(COVID-19)和中度或严重急性呼吸窘迫综合征(ARDS),静脉注射地塞米松+标准治疗是否与标准治疗相比单独增加的天数活着从机械通气和自由吗?

发现在这种随机临床试验,其中包括299名患者,活着和免费的天数从机械通气在第一次28天患者明显高于地塞米松+标准治疗相比,标准治疗(6.6天、4.0天)。

意义静脉注射地塞米松+标准治疗,仅与标准治疗相比,导致显著增加的天数活着,无机械通风在28天。

重要性急性呼吸窘迫综合征(ARDS)由于冠状病毒病2019 (COVID-19)与大量的死亡率和医疗资源的使用。地塞米松在这些患者中使用可能会减弱肺损伤。

客观的以确定是否增加静脉注射地塞米松ventilator-free天患者的数量COVID-19-associated ARDS。

设计,设定和参与者多中心、随机、非盲、临床试验在41进行重症监护病房(icu)在巴西。COVID-19和中度到重度的ARDS患者,根据柏林定义,为从4月17日到2020年6月23日。最终随访是2020年7月21日完成。试验停止后早期出版之前相关的研究计划中的350名患者的样本大小。

干预措施每天20毫克的地塞米松静脉注射5天,每天10毫克的地塞米松5天或在ICU出院之前,加上标准治疗(n = 151)或标准治疗(n = 148)。

主要结果和措施主要结果是ventilator-free天前28天,定义为活着从机械通气和自由。次要结果全因死亡率在28天,患者临床状态15天使用6个等级分类(从1,不住院6、死亡),ICU-free天前28天,机械通气时间在28天,和顺序器官衰竭评估(SOFA)分数(范围,0-24,得分越高表示更大的器官功能障碍)在48小时,72小时、7天。

结果共有299名患者(平均年龄(SD), 61年[14];37%女性)登记和跟踪完成。地塞米松组的病人随机平均6.6 ventilator-free天(95% CI, 5.0 - -8.2)在第一次28天vs 4.0 ventilator-free天(95% CI, 2.9 - -5.4)的标准治疗组(差异,2.26;95%置信区间,0.2 - -4.38;P= .04点)。在7天,地塞米松组患者平均沙发得分是6.1 (95% CI, 5.5 - -6.7)和7.5 (95% CI, 6.9 - -8.1)的标准治疗组(差异,−1.16;95%可信区间,1.94−−0.38;P= 04)。没有指定二级结果的显著差异在28天,全因死亡率ICU-free天前28天,机械通气时间在28天,或6个顺序量表在15天。地塞米松组33例(21.9%)和43(29.1%)在标准治疗组有经验的继发感染,47(31.1%)和42(28.3%)需要胰岛素对血糖控制,和5(3.3%)和9(6.1%)其他严重不良事件。

结论和意义COVID-19和中度或重度ARDS患者中,使用静脉注射地塞米松+标准护理标准治疗相比,可导致显著增加的ventilator-free天数(天活着和无机械通风)超过28天。

试验注册ClinicalTrials.gov标识符:NCT04327401

三个月后2019 (COVID-19)冠状病毒疾病的出现¹严重急性呼吸系统综合症引起的冠状病毒2 (SARS-CoV-2),世界卫生组织宣布大流行。²估计表明,多达12%的患者住院COVID-19需要侵入性机械通气,^3,4与大多数发展中急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。⁵弥漫性肺泡损伤与透明膜,⁶ARDS的特点,在肺组织学检查发现了COVID-19患者。此外,一个不受控制的炎症状态与COVID-19频繁^7,8在这些患者中,可能导致multiorgan失败。糖皮质激素可能控制这种恶化反应产生影响。⁹

几个试验评价糖皮质激素的作用non-COVID-19 ARDS和冲突的结果。^10,11其它病毒性疾病的观察性研究表明,糖皮质激素可能增加患者的病毒载量冠¹²即和中东呼吸系统综合症。¹³一个荟萃分析发现糖皮质激素与流感患者死亡率高。¹⁴发现一个随机临床试验涉及患者COVID-19表示,使用地塞米松降低住院病人死亡率需要补充氧气或机械通风。¹⁵

COVID-19地塞米松(法典)进行了随机临床试验来评估静脉注射地塞米松的功效中度到重度的患者由于COVID-19 ARDS。假说是地塞米松将增加的天数活着和自由从机械通气期间第一个28天。

我们进行了一次研究者发起的,多中心、随机、非盲、临床试验在41个重症监护病房(icu)在巴西。试验协议(补充1)和统计分析计划投稿之前第一个临时分析¹⁶(补充2)。这项研究是在巴西卫生监管机构批准,巴西国家研究伦理委员会,参与网站的伦理委员会。书面或口头知情同意之前获得随机从每个病人的法定代表人。这次审判是由外部独立的数据和安全监测委员会(出发)。

患者登记人至少18岁,已证实或怀疑COVID-19感染(eMethods补充3),并在48小时内接受机械通气的中度到重度的ARDS标准会见动脉血液氧气分压的启发氧气(Pao₂F:io₂)比200年或更少。一个柏林ARDS诊断是根据定义的标准。¹⁷排除标准哺乳期妊娠或活跃,地塞米松过敏史,皮质类固醇使用在过去15天nonhospitalized患者,使用糖皮质激素在当前住院超过1天,表明对皮质类固醇使用其他临床条件(如耐火脓毒性休克),使用免疫抑制药物,细胞毒性化疗在过去21天,由于血液中性粒细胞减少或固体与骨髓恶性肿瘤入侵,同意拒绝,或预期在未来24小时内死亡图1)。在研究期间我们提炼一些纳入和排除标准。提供了完整的细节补充3。

通过在线网络系统进行随机化¹⁸利用计算机生成的随机数和2和4块,未知的调查人员,由中心分层。组治疗后向调查员只披露所有信息关于病人登记记录(eMethods在线系统万博manbetx平台首页补充3)。

1:1的比例符合条件的患者被随机分配接受静脉注射地塞米松20毫克每日5天之后,紧随其后的是10毫克每天静脉注射一次额外的5天或在ICU出院之前,哪个先发生,加上标准治疗。对照组患者仅接受标准的治疗。医生,病人,和个人评估结果没有分配的治疗失明。每个研究中心鼓励遵循最佳实践指导方针及其机构协议COVID-19危重患者的护理。所有临床干预措施,如使用抗生素、通气策略,实验室测试和血流动力学管理了两组的ICU小组的自由裁量权。

协议依从性评估日常直到第十天。不正当的使用或使用类固醇激素治疗ARDS或COVID-19对照组没有推荐,视为协议偏差。nonstudy糖皮质激素的使用是允许在对照组常规ICU迹象,如支气管痉挛和耐火感染性休克。¹⁹此外,任何早期中断地塞米松剂量改变或干预组被认为是违反协议。

人口学特征、生理数据变量,皮质类固醇使用随机化之前,时间从ARDS诊断到随机化,胰岛素用于高血糖,和其他收集了临床和实验室数据。神经肌肉阻断剂的使用、容易定位和体外膜肺氧合(ECMO)收集每日通过14天。氧气使用机械通风和其他支持疗法(高速流鼻插管,无创正压通气和使用辅助的氧气)收集日常通过28天。新感染的诊断报告每日通过28天。个别患者感染数据被蒙蔽侦探(eMethods裁决补充3)。随访后28天随机化或直到出院,哪个先发生。

主要结果是ventilator-free天前28天,定义为活着的天数和自由从机械通气连续至少48小时。^20.病人从医院出院前28天被认为是充满活力和自由从机械通气在28天。在28天被认为没有ventilator-free Nonsurvivors天。更多细节的eMethods部分中提供的定义补充3。

指定二级结果全因死亡率在28天,患者临床状态15天使用6个顺序量表改编自世界卫生组织专家小组研发蓝图²¹——(1)不住院,(2)住院,不需要补充氧气,(3)住院,需要补充氧气,(4)住院,要求无创通气鼻高速流氧气疗法,(5)住院,需要侵入性机械通气或医学界,(6)死亡;ICU-free天前28天;机械通气在28天的时间;和连续的器官衰竭评估(SOFA)分数,范围从0到24,得分越高表明更大的障碍,在48小时,72小时、7天。事后分析,我们评估的组件ventilator-free天前28天,累计比例的6个顺序量表在15天,和结果的28天内出院活着。病人死了,ventilator-free天的数量是0;病人还活着,ventilator-free天是天他们不需要机械通气。

没有可靠的数据在试验设计,以便准确的样本大小的计算。因此,我们使用数据的多中心随机试验non-COVID-19 ARDS在巴西²²样本大小的计算。我们最初估计. 05和权力的一个双向的α水平80%的检测组之间的差异3 ventilator-free天;假设平均8 (SD, 9) ventilator-free天在对照组,290例患者必须登记。第一个临时分析之前,没有任何研究数据回顾和讨论后协议出发,研究指导委员会决定增加样本量350例患者根据必要的调整对于常态分布的不确定性ventilator-free天。因此,最初的样本大小是根据皮特曼渐近相对效率增加了15%²³保持学习的权力。

两个预先计划的中期分析的有效性和安全性评估在96年和234年完成随访患者编程。安全的停止规则P<。01和for efficacyP<。001(Haybittle–Peto boundary).²⁴在决赛中没有调整阈值为序贯分析统计学意义。

主要结果评估治疗效果,用广义线性模型与0 - 1膨胀beta-binomial分布,与中心随机效应和调整年龄和巴勒斯坦权力机构o₂F:io₂在随机化比例。效应值估计的平均差及其各自的95%置信区间。

全因死亡率在使用混合Cox模型分析了28天,以中心为随机效应。治疗的效果在沙发上得分在48小时,72小时、7天之后随机线性混合模型分析了患者的随机效应调整基线沙发得分。对病人的临床状态,如果比例概率假设是,使用混合顺序逻辑回归。所有次要结果调整了年龄和巴勒斯坦权力机构o₂F:io₂比率提高统计能力和提高分析的效率。更多细节模型的假设和模型提供了适合的eMethods部分补充3。不良事件表示为计数和百分比和组间比较采用χ²测试。

所有患者中主要分析。没有追踪损失,并在主节点上的数据结果,死亡率在28天,15天,临床状态ICU-free天28天,和机械通气时间为所有患者提供了可能。个人沙发上缺失值估算是正常的(eMethods在组件补充3)。我们评估的一致性主要分析结果通过指定敏感性分析考虑到人口按方案,病人糖皮质激素对病人没有(as-treated人口),COVID-19确诊患者,和患者确诊或疑似COVID-19 (eMethods补充3)。

我们执行预定的亚组分析的主要结果测试交互时代(< 60岁和≥60年),Pao₂F:io₂率(≤100 - > 100),症状持续时间在随机化(≤7 > 7天),简化急性生理学得分III (SAPS III)(< 60岁和≥60岁),在随机的位置(倾向或仰卧位),并在随机化(eMethods使用血管加压的补充3)。

患者根据随机化分析组和未经多样性进行调整。因此,二次结果和子群分析的结果应该解释为探索性。一个双向P小于0。被认为是具有统计学意义的价值。所有分析使用R软件版本4.0.2 (R核心团队)。

2020年6月25日,出发讨论了地塞米松组的结果的影响在经济复苏(随机评估COVID-19疗法)试验,¹⁵称,考虑到研究结果,¹⁵它不再是道德继续试验,导致建议停止试验。接受了这个建议法典指导委员会6月25日,2020 (eMethods补充3)。

2020年4月17日至6月23日,299名患者被随机分配。登记的病人,151被随机分配接受地塞米松和148组(图1)。

基线特征之间平衡组(表1;eTable 1补充3),包括严重ARDS和救援疗法的使用随机化。Remdesivir没有在巴西期间的试用期。只有一个病人接受洛治疗。其他治疗策略如叫和康复的等离子体是有限的,而不是广泛使用。

仅1例干预组没有收到任何地塞米松。地塞米松的速度使用10天内是94.8每100 patient-days (eTable 2补充3)。地塞米松治疗10天时间的中位数(四分位范围(差),6 - 10天)。标准治疗组52例(35.1%)接受至少1剂量的糖皮质激素,其中38例(73.1%)有其他建立临床适应症使用皮质类固醇。使用糖皮质激素在14例(9.4%)被认为是一个协议偏差,10天内和皮质类固醇的使用是16.5每100 patient-days (eTable 3补充3)。

平均天数活着和自由从机械通气在第一次28天地塞米松组显著高于标准治疗组(6.6;vs 4.0; 95%可信区间,5.0 - -8.2天95%置信区间,2.9 - -5.4天;差异,2.26;95%置信区间,0.2 - -4.38;P= .04点)(表2;eFigure 1补充3)。的累积频率ventilator-free天根据研究小组所示图2。

全因死亡率没有显著差异在28天(56.3%地塞米松组和标准治疗组61.5%;风险比,0.97;95%可信区间,0.72 - 1.31;P= .85),6个顺序量表在15天(平均5;差,地塞米松组的3 - 6 vs值,5;差,5 - 6标准治疗组;优势比[或],0.66;95%可信区间,0.39 - 1.13;P= . 07),ICU-free天28天(意思是,2.1;95%可信区间,1.0为地塞米松组与平均4.5天,2.0;95%可信区间,0.8至4.2天为标准治疗组;差异,0.28;95%可信区间,0.49−1.02;P= 50),机械通气时间(12.5;95%可信区间,11.2至13.8天地塞米松组vs 13.9, 95%可信区间,12.7至15.1天为标准治疗组;差异,−1.54;95%可信区间,3.24−−0.12;P=厚)。意味着沙发分数在7天显著低于治疗组(6.1;95%可信区间,5.5 - 6.7地塞米松vs 7.5;95%可信区间,6.9 - 8.1标准治疗;差异,−1.16;95%可信区间,1.94−−0.38;P= 04)(表2)。

两组比较需要胰岛素用于高血糖:47例患者(31.1%)在地塞米松组和标准治疗组42例(28.4%)。新诊断感染的数量直到28天33(21.9%)和43 (29.1%)。地塞米松组12例(7.9%)有菌血症和14标准治疗组(9.5%)。五个病人(3.3%)有严重不良事件与9 (6.1%)(表3;eTable 4补充3)。

在子群分析,测试交互子组定义为年龄未达到统计上的显著水平(P= . 21)o₂F:io₂比(P= =收),削弱了三世(P=综合成绩),症状出现时间(P=点),在随机的位置(P在随机化= .89),血管加压的使用(P=结果)(eFigure 2补充3)。

事后分析显示无显著差异的干预的组件的主要结果或结果活着(eTable 6在28天内出院补充3)。地塞米松组患者的累积概率有显著降低的死亡或被机械通风在15天(6个规模类别5 - 6)比标准治疗组(67.5% vs 80.4%;或者,0.46;95%可信区间,0.26 - 0.81;P= . 01)(eTable 6和eFigure 3补充3)。在敏感性分析的主要结果ventilator-free天,治疗效果不明显不同的as-treated分析。ventilator-free天的平均数是5.8 (95% CI, 4.6 - 7.3) 203例患者中地塞米松组vs 4.1 (95% CI, 2.6 - 5.5)在标准治疗组96例患者中,平均差为2.38 (95% CI, 0.6−3.32;P= 16)。按方案分析,地塞米松组意味着ventilator-free的天数为6.4 (95% CI, 5.1 - 8.1) 125例和4.1 (95% CI, 2.6 - 5.5) 96例患者的标准治疗方案组差异为2.36 (95% CI, 0.15−4.56;P= 0。06)。主要结果是有统计学差异的患者证实COVID-19地塞米松组,这意味着ventilator-free的天数是6.8 (95% CI, 5.4 - 8.4) 144例和3.9 (95% CI, 2.7 - 5.1) 142例患者的标准治疗方案组差异为2.7 (95% CI, 0.8 - 4.74;P= . 01)。患者中确诊或疑似COVID-19,意味着ventilator-free的天数为6.6 (95% CI, 5.3 - 8.2) 151例和4.1 (95% CI, 2.9 - 5.2) 147例患者差异为2.38 (95% CI, 0.48 - 4.33;P= .02点)(eTable 7补充3)。

在这个随机临床试验,涉及299名成人中度或严重ARDS由于COVID-19,地塞米松+标准护理标准治疗相比,可显著增加的天数活着和自由的机械通风在前28天。地塞米松与不良事件的风险增加无关的人口病危COVID-19病人。¹⁵

这个实验只包括COVID-19和中度或重度ARDS患者提供实验室,生理和不良事件数据的使用糖皮质激素在这个人口。ventilator-free天则被选为主要的结果,因为它包含生存患者的死亡率和通风时间。活着和免费的天数从机械通气在28天明显低于其他试验报告的non-COVID-19 ARDS,^10,11,25但符合COVID-19 ARDS的研究,证实了疾病的严重程度。²⁶组之间的差异2.26天低于3天的效应大小使用的样本大小的计算。减少相关上下文中的大流行,一个便宜的,安全的,甚至普及像地塞米松干预增加适度ventilator-free天的数量可能减少通气并发症的风险,ICU住院时间,卫生保健系统的负担。

死亡率高,组间没有明显不同,与地塞米松的恢复试验相比COVID-19住院的病人¹⁵患者和地塞米松试验non-COVID-19 ARDS。¹¹高死亡率可能由几个因素来解释。所示的患者的死亡风险高的低意味着Pao₂F:io₂比和意味着削弱了三世70分,这在南美代表了70.9%的死亡风险。^27,28在前一个随机临床试验,中度到重度ARDS没有COVID-19造成的死亡率升高在巴西为52%,²²和最近的巴西急救护理协会收集的数据显示死亡率66%到70%的通风COVID-19巴西icu的患者。^29日这可能是解释为流行病和卫生保健系统的负担,尤其是在一个资源有限的国家像巴西。然而,即使是在高收入国家的死亡率在通风COVID-19患者可能从54%到88%不等。^{30.- - - - - -32}这种死亡率可能类似于其他低和中等收入国家和翻译时是很重要的考虑临床实践的科学证据。从这个意义上说,这次试验的结果扩大复苏的审判¹⁵通过展示,糖皮质激素有效即使基线死亡率高。

基于先前的地塞米松剂量被选中¹¹试验显示地塞米松对患者的好处non-COVID-19 ARDS。之前的数据显示,高剂量的糖皮质激素(相当于30毫克/天的地塞米松)在病毒性肺炎可能与不利的结果。³³然而,目前没有数据从高剂量COVID-19来确定患者是有害的。在目前的研究中,不良事件的数量,新感染,和胰岛素的使用在两组比较,与之前的研究没有证明一个增广的风险与糖皮质激素不良事件non-COVID-19 ARDS。^10,11,19

这个试验有几个优势。偏差控制通过确保分配隐藏,根据随机化组所有患者进行了分析,并跟踪完成。此外,不良事件数据中关于类固醇使用COVID-19患者,随着通气参数的详细数据,ARDS治疗,和实验室和生理变量。

本研究也有一些局限性。首先,它是一个开放性试验由于时间限制生产安慰剂在流感大流行的情况下,迫切需要可靠的和随机的数据。第二,35%的病人在对照组接受糖皮质激素在研究期间,可能相关的开放性设计,患者的疾病严重程度和其他不同的适应症皮质类固醇在重症监护使用。¹⁹然而,在对照组中使用糖皮质激素会对零有偏见的结果,研究确定了干预的主要结果中获益。第三,开放的设计和investigator-reported不良事件数据和感染可能导致偏见的描述这些事件。第四,审判是动力不足等重要的次要结果死亡率和这项研究是中断之前获得的原始样本大小是由于外部利益的证据,和获得的样本容量有限展示效益在二级结果。

COVID-19和中度或重度ARDS,患者使用静脉注射地塞米松+标准治疗,仅与标准治疗相比,导致增加的数量显著增加ventilator-free天(天活着和无机械通风)超过28天。

通讯作者:卢西亚诺·c·p·代理医学博士,医院Sirio-Libanes Rua教授哒Cutait, 69年,01308 - 060年,巴西圣保罗(luciano.azevedo@hsl.org.br)。

发表:2020年8月20日。

网上发表:2020年9月2日。doi:10.1001 / jama.2020.17021

作者的贡献:Drs Tomazini和代理有完全访问所有的数据研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。达米亚尼和负责数据进行分析。

概念和设计:Tomazini,玛雅,卡瓦尔康蒂,Berwanger Veiga,洛佩斯,布埃诺,博得塞尔,葡京,Damiani Zampieri,费尔南德斯,极其,郑氏,马查多,代理。

数据的采集、分析或解释:卡瓦尔康蒂,Tomazini Berwanger,罗莎,Veiga Avezum,洛佩斯,布埃诺,席尔瓦,博得塞尔,e·科斯塔莫拉,Honorato, a·科斯塔Damiani葡京,Kawano-Dourado, Olivato, Righy, Amendola, Roepke, d . Freitas的强项,f . Freitas Melro,初级,马查多,代理。

起草的手稿:Tomazini、Berwanger Veiga,布埃诺,博得塞尔,Kawano-Dourado,初级,马查多,代理。

关键的修订手稿的重要知识内容:Berwanger Tomazini,玛雅,卡瓦尔康蒂,罗莎Veiga, Avezum,洛佩斯,布埃诺,席尔瓦,博得塞尔,e·科斯塔莫拉,Honorato, a·科斯塔Damiani葡京,Kawano-Dourado, Zampieri, Olivato, Righy, Amendola, Roepke, d . Freitas的强项,f . Freitas费尔南德斯,Melro,极其,郑氏,马查多,代理。

统计分析:Tomazini Berwanger,布埃诺,葡京Damiani。

获得资助:Berwanger,布埃诺,博得塞尔,葡京,极其,郑氏,代理。

行政、技术或材料支持:Tomazini,罗莎,布埃诺,席尔瓦,博得塞尔,莫拉,Honorato, a·科斯塔葡京,Righy, Roepke,费尔南德斯,小莫莱斯,郑氏,代理。

监督:Tomazini,玛雅,Veiga Avezum,布埃诺,博得塞尔,e·科斯塔莫拉,Zampieri, Roepke,费尔南德斯,初级,马查多,代理。

利益冲突的披露:Tomazini博士报道接受疼痛药物的支持。玛雅博士报告接收非金融支持疼痛laboratorio Farmaceuticos。卡瓦尔康蒂博士报道从拜耳获得资助,Bactiguard,强生,巴西,Hemaclear Hillrom,辉瑞。从阿斯利康Berwanger博士报道接受赠款,诺华,Servier,拜耳,安进,勃林格殷格翰的发言。洛佩斯博士报告收到拜耳个人费用,Boehinger Ingleheim,第一三共制药,默克公司和波尔图;从百时美施贵宝赠款和个人费用,美敦力公司,辉瑞、葛兰素史克拉,赛诺菲。布埃诺女士报告收到来自端点健康的个人费用。席尔瓦博士报道收到支持疼痛laboratorio Farmaceuticos。夫人博得塞尔报道接受赠款疼痛laboratorio Farmaceuticos。从医院Sirio-Libanes莫拉博士报告接收个人费用。 Dr A. Costa reported receiving grants from Pfizer. Dr Fernandes reported receiving grants from Hospital Sírio Libanês and from Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A. Mr Morais reported receiving personal fees and other support from Aché Laboratórios Farmacêuticos. Dr Zung reported receiving personal fees from Aché Laboratórios Farmacêuticos. Dr Machado reported receiving support from Laboratórios Farmacêuticos. Dr Azevedo reported receiving grants from Aché Laboratórios and personal fees from Pfizer and Halex-Istar. No other disclosures were reported.

资金/支持:这个试验被联盟COVID-19资助和支持巴西。的laboratorio Farmaceuticos提供研究药物,销售物流、研究和保险的病人。

资助者的角色/赞助商:laboratorio Farmaceuticos没有参与这项研究的设计和实施。联合COVID-19巴西负责这项研究的设计和实施;的收集、管理、分析和解释数据;准备、审查或批准的手稿;并决定提交出版的手稿。

网站调查人员:所有在巴西:医院维拉圣卡塔琳娜州,圣保罗何塞•佩雷拉:阿德里亚诺Guilherme Benfatti Olivato,娜塔莉Botelho博尔赫斯,和安娜·露西亚内维斯;Instituto Estadual做Cerebro里约热内卢:桂皮Righy,佩德罗·库尔茨,里卡多Turon Marilia戈麦斯e Silva;医院做癌症de Barretos Barretos:克里斯蒂娜草丛Amendola曾科埃略Sanches,路易斯恩里克Covello,摄影记者和安德烈·路易斯Tosello Penteado;泌尿道感染Emergencias Cirurgicas e Trauma-HCFMUSP圣保罗:布鲁诺·m·Tomazini罗伯塔穆里尔Longo Roepke,右侧低音部;泌尿道感染Respiratoria-HCFMUSP圣保罗:爱德华多·雷特维埃拉科斯塔Marcelo Britto Passos阿马托Daniela海伦娜Machado de Freitas和卡洛斯·r·卡瓦略;医院圣保罗大学联邦de Sao Paulo-UNIFESP圣保罗:弗里贝罗Machado弗拉维奥Geraldo Rezende Freitas, Maria de Souza Aparecida和费尔南多穆da Silva拉莫斯;泌尿道感染09 dn-hcfmusp:丹尼尔•内维斯的强项Jose毛罗·维埃拉初级赛米亚亚辛Wayhs Veridiana舒尔茨Casalechi,和里卡多·安东尼奥索莫拉;医院Estadual马里奥•Covas-FMABC圣安德烈:Caio塞萨尔费雷拉费尔南德斯,马塞洛•罗德里格斯减速,功率安东尼奥·卡洛斯Palandri恰加斯和欲望卡洛斯Callegari;医院Samaritano,圣保罗萨姆:利维亚玛利亚·加西亚Melro,尤里·德·阿尔布开克•多斯桑托斯,安德森Roberto Dallazen和丹尼尔·库里提巴马塞洛;医院Evangelico德维拉Velha,维拉Velha摄影记者:Gedealvares Francisco de Souza小安娜卡拉莫斯和Glaucia Gleine Souza Ferraz;医院Unimed维多利亚,维多利亚:艾丽亚娜一直Bernadete凯撒和达尼洛乌戈·布里托Figueiredo;泌尿道感染da Disciplina de Emergencias Clinicas-HCFMUSP:布鲁诺•阿德勒Maccagnan贝森ibsen Pinheiro和莱安德罗Utino谷口;医院海军Marcilio迪亚斯,里约热内卢:韦森特Ces de Souza Dantas本人交出密码,普里西拉阿尔维斯Barreto,小法瑞斯和奥兰多;医院圣荷西,Criciuma:菲利普Dal Pizzol和克莉斯婷Ritter;医院Israelita爱因斯坦,圣保罗:Otavio Berwanger,雷莫h . m . Furtado,蒂亚戈·d·科雷亚和必要Serpa否决权;医院das丹尼da Faculdade药物de Botucatu-UNESP Botucatu:滨Politi当Okoshi Suzana艾力高Tanni, Aparecido里奥斯奎罗斯;泌尿道感染Bloco Cirurgico IV-HCFMUSP,圣保罗:卡洛斯爱德华多任和穆小奥托重用;医院Sepaco,圣保罗:弗拉维奥Geraldo Rezende de Freitas安东尼奥Tonete Bafi,和费尔南达雷吉娜de Campos Radziavicius;医院博士市政Moyses多伊奇(M 'Boi——美林),圣保罗:菲利普玛雅·德·托莱多比萨斜塔,Airton l . o . Manoel Niklas s Campos;医院区域Hans Dieter施密特晋州、:多罗伯托·霍夫曼球场和Iara Caravajal霍夫曼;Unidade de Terapia Intensiva Cirurgicas da Divisao de Anestesiologia-HCFMUSP圣保罗:路易斯马塞洛Sa Malbouisson和蒂亚戈Tavares多斯桑托斯;Casa de Saude圣Marcelina圣保罗:路易斯Relvas和布鲁诺Nunes罗德里格斯;Beneficencia Portuguesa,圣保罗:Viviane Cordeiro Veiga葡京和艾格尼丝·科恩;医院Estadual Jayme多斯桑托斯七巧板,塞拉:巴西阿基诺和维尼桑塔纳Nunes;医院da Mulher累西腓,累西腓专题:马里奥迭戈电话和吉赛尔Matias de卡瓦略;医院大学de Maringa Maringa:塞尔吉奥·山田;医院做Coracao,圣保罗:亚历山大·卡瓦尔康蒂,Leticia Kawano-Dourado Biasi;泌尿道感染da Divisao de Anestesia-HCFMUSP圣保罗:佩德罗门德斯维托和小若昂Manoel席尔瓦;圣保罗医院Alemao Oswaldo Cruz,:何塞·维克多戈麦斯科斯塔和大卫·j·b·马查多;医院Maternidade圣维森特·德保罗Barbalha:Meton Soares De阿伦卡尔球场和Jussara阿伦卡尔Arraes;Unimed Cariri, Juazeiro北:泰勒斯Anibal雷特Barros Agostinho Sergio de Araujo);Santa Casa de Misericordia de Passos Passos:巴西Freitas das七巧板Goncalves;研究院做Coracao Incor -FMUSP,圣保罗:Alexandre de Matos Soeiro;医院发生德州弗洛:以色列席尔瓦玛雅和安娜克里斯蒂娜Burigo;医院Sirio-Libanes,圣保罗:布鲁诺·m·Tomazini和卢西亚诺·塞萨尔de代理连接部分;医院Nereu拉莫斯,弗洛:以色列席尔瓦玛雅和凯西奥Zandonai;医院Moinhos de Vento阿雷格里港:里吉斯·g·罗莎;医院de巴西利亚,巴西利亚:罗德里戈·桑托斯他满;和泌尿道感染da Gastroenterologia-HCFMUSP,圣保罗:Rodolpho奥古斯托·德·莫拉佩德罗。

试验协调中心:Bruno马丁斯Tomazini弗·r·布埃诺,玛丽亚维多利亚a·o·席尔瓦语言p .博得塞尔,爱德华多·雷特诉科斯塔里卡多·a·b·莫拉Michele Honorato,安德烈·n·科斯塔,卡米拉s . j . c .桑帕约卢西亚诺CP代理;医院Sirio-Libanes,巴西圣保罗。

执行委员会:卢西亚诺·c·p·代理医学博士;亚历山大·b·卡瓦尔康蒂,医学博士;里吉斯·g·罗莎,医学博士;阿尔瓦罗·Avezum医学博士;维维安·c·Veiga医学博士;雷纳托·d·洛佩斯,医学博士;弗·r·马查多,医学博士;和Otavio Berwanger,医学博士。

指导委员会:卢西亚诺·c·p·代理医学博士;亚历山大·b·卡瓦尔康蒂,医学博士;里吉斯·g·罗莎,医学博士;阿尔瓦罗·Avezum医学博士;维维安·c·Veiga医学博士;雷纳托·d·洛佩斯,医学博士;弗R马查多,医学博士;Otavio Berwanger,医学博士;费尔南多·g . Zampieri医学博士;Leticia Kawano-Dourado,医学博士; Thiago Lisboa, MD, PhD; Israel S. Maia, MD, MSc; Remo Furtado, MD, PhD; Henrique Fonseca, MD, PhD; Ary Serpa-Neto, MD, PhD; Thiago Correa, MD, PhD; Cláudio Galvão, MD, PhD; Leonardo R. Ferraz, MD, PhD; Guilherme Schettino, MD, PhD; Luiz V. Rizzo, MD, PhD; Maicon Falavigna, MD, PhD; Eduardo Leite Vieira Costa, MD, PhD; Bruno M. Tomazini, MD; Danielle Leão, MD, PhD; João Prats, MD, PhD; Philip Scheinberg MD, PhD; André Gobatto, MD, PhD; Cintia Grion, MD, PhD; Felipe Dal Pizzol, MD, PhD; Fernando A. Bozza, MD, PhD; Flavio G. R. Freitas, MD, PhD; Glauco Westphal, MD, PhD; Hugo Urbano, MD; Rodrigo Biondi, MD; and Rodrigo C. Figueiredo, MD.

联盟的执行委员会指导委员会:医院Sirio-Libanes,巴西圣保罗:代理Tomazini,爱德华多·科斯塔;Disciplina de Emergencias丹尼,医院das丹尼HCFMUSP, Faculdade药物,圣保罗,巴西圣保罗:代理;巴西研究重症监护网络(BRICNet),巴西:代理卡瓦尔康蒂,罗莎,Veiga Machado Zampieri,葡京,玛雅,Gobatto, Grion,木豆Pizzol, Bozza, Freitas,韦氏比重,则,他满,和Figueiredo;Hcor研究所,巴西圣保罗:卡瓦尔康蒂,Zampieri Kawano-Dourado、葡京和玛雅;医院Moinhos de Vento巴西阿雷格里港的:罗莎和Falavigna;医院Alemao Oswaldo Cruz,圣保罗,巴西:Avezum;bp Beneficencia Portuguesa de圣保罗,圣保罗,巴西:Veiga;临床研究所、巴西圣保罗,巴西:洛佩斯;杜克大学医学Center-Duke临床研究所,达勒姆,北卡罗莱纳:洛佩斯;麻醉学、痛苦和重症监护部门,联邦大学的圣保罗,巴西圣保罗:马查多和Freitas;和学术研究机构、医院Israelita阿尔伯特·爱因斯坦,圣保罗,巴西:Berwanger、Furtado塞卡Serpa-Neto,科雷亚Galvao, Ferraz Schettino,里佐。

数据监控和安全委员会:莫纳什大学,墨尔本,澳大利亚;卡罗尔•霍奇森博士FACP BappSc (PT)研究型PGDip(有氧运动);二元同步通信迈克尔•贝利(荣誉),硕士,博士;密歇根大学安阿伯:医学博士西奥多·约翰Iwashyna。

免责声明:本研究联合COVID-19巴西集团的代表执行。

数据共享声明:看到补充4。

额外的贡献:我们感谢所有的多学科团队支持中心参与研究干预后的具有挑战性的上下文COVID-19大流行。