要点
问题remdesivir提供有益的临床状态与温和的冠状病毒疾病住院患者2019 (COVID-19)肺炎?
发现在一随机、非盲、3期临床试验,包括584例中度COVID-19,当天11临床状态分布测量级顺序尺度明显更好的对于那些随机5天课程remdesivir(中等长度的治疗,5天)与随机的标准治疗。对于那些随机的区别一个为期十天的课程(中等长度的治疗,6天)与标准治疗相比没有明显不同。
意义住院患者中度COVID-19随机remdesivir有统计上显著的5天课程更好的临床状态与随机标准治疗在治疗开始后的11天,但不确定的临床重要性的差异。
重要性Remdesivir安慰剂对照试验证明临床效益在2019年严重的冠状病毒疾病患者(COVID-19),但其温和的疾病患者的影响还是未知数。
客观的确定5或10天的remdesivir治疗的疗效与标准治疗临床状态在治疗开始后的11天。
设计,设定和参与者随机、开放性试验证实了住院患者的严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2)感染和温和COVID-19肺炎(肺部浸润和氧饱和度均> 94%)登记从3月15日到4月18日,2020年,在美国的105家医院,欧洲和亚洲。最后随访的日期是2020年5月20日。
干预措施患者被随机分配比例比接受为期10天的remdesivir (n = 197), 5天的remdesivir (n = 199),或标准治疗(n = 200)。Remdesivir前静脉注射在200毫克1天100 mg / d紧随其后。
主要结果和措施主要终点是临床状态上11天级顺序量表从死亡(类别1)出院(类别7)。remdesivir差异治疗组和标准护理使用比例模型和概率表示为概率计算比率。一个优势比大于1表明临床状态分布差异对类别7 remdesivir组与标准治疗组。
结果在596名患者被随机分配,584年开始研究并得到了remdesivir或持续的标准治疗(平均年龄,57(四分位范围,46 - 66)年;227名(39%)妇女;有56%的心血管疾病,高血压42%,和40%的糖尿病),533(91%)完成了试验。中位数的长度为病人治疗5天5天remdesivir组和6天的患者10天remdesivir组。11天,患者5天remdesivir组统计学更好的临床状态的概率分布显著高于那些接受标准治疗(优势比,1.65;95%置信区间,1.09 - -2.48;P= .02点)。临床状态分布在11天10天remdesivir和标准治疗组之间没有明显不同(P=。18by Wilcoxon rank sum test). By day 28, 9 patients had died: 2 (1%) in the 5-day remdesivir group, 3 (2%) in the 10-day remdesivir group, and 4 (2%) in the standard care group. Nausea (10% vs 3%), hypokalemia (6% vs 2%), and headache (5% vs 3%) were more frequent among remdesivir-treated patients compared with standard care.
结论和意义患者中度COVID-19,这些随机的为期10天的remdesivir没有统计上的显著差异在临床状态与标准治疗相比,在治疗开始后的11天。患者随机分配到一个5天的remdesivir有统计上的显著差异在临床状态与标准治疗相比,但不同的是不确定的临床重要性。
试验注册ClinicalTrials.gov标识符:NCT04292730
前6个月的大流行,严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2)已经在世界范围内传播,感染了近2000万人。1,2截至2020年8月10日,2019 (COVID-19)冠状病毒病,该病由SARS-CoV-2引起的,导致超过163 000人死亡在美国和全世界超过730 000。2许多感染者无症状或症状轻微,没有医疗康复经验的干预。3,4然而,老年人和那些患有高血压、糖尿病、肥胖和心脏病的风险较高,危及生命的疾病。5,6
Remdesivir核苷酸前体药物的活性代谢物抑制病毒依赖RNA的RNA聚合酶,酶结构守恒,扮演一个关键的角色在广泛的病毒的复制,包括Coronaviridae。7- - - - - -9第一次随机、安慰剂对照试验中remdesivir COVID-19患者在武汉进行的,中国,无法完成招生有意义的评估疗效。10然而,在一个更大的随机、双盲临床试验,严重COVID-19患者接受为期10天的remdesivir明显较短的恢复时间比接受安慰剂(11天、15天)。11随后,随机、非盲试验表明,严重患者COVID-19相对缺氧或需要氧气支持但不需要通气支持的结果与5 - 10天的remdesivir课程没有显著不同。12这些结果促使美国食品和药物管理局授予紧急使用授权remdesivir患者严重COVID-19和欧洲药品局授予条件的COVID-19营销授权remdesivir治疗肺炎患者12岁或以上的人需要补充氧气。13,14与这些研究,并发一随机、非盲、多中心研究评价疗效和不良事件的remdesivir管理5或10天vs标准治疗住院患者中度COVID-19。
机构审查委员会批准的协议或独立伦理委员会从每个站点和遵守赫尔辛基宣言,15良好的临床实践指南,和当地监管要求。试验包括在协议和统计分析计划补充1和补充2。所有的病人或合法授权代表提供的书面知情同意。
住院患者SARS-CoV-2感染经聚合酶链反应试验随机化后4天内和温和COVID-19肺炎(定义为任何影像学证据肺部浸润的室内空气和氧饱和度> 94%)登记。患者丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶大于5次正常或肌酐清除率的上限低于50毫升/分钟被排除在外。(eAppendix 1中提供了详细的合格标准补充3。)
患者进入105家医院在美国,欧洲和亚洲之间的3月15日,2020年4月18日,2020年,和随机分配比例比接收到5天remdesivir, remdesivir为期10天的课程,或标准治疗。随机化不分层。随机化列表创建交互式web和验证的反应系统(采用)供应商。伪随机化列表提供了Microsoft Excel格式采用的生物统计学家研究赞助商进行审查。一个单独的列表顺序生成的患者数量在每个治疗组采用供应商。随机化的块大小6。基于随机化的处理列表,提供的本网站下一个连续的病人数量随着治疗组任务。开放研究药物的适当数量的瓶是分配给病人。网站没有进入随机化列表,可能不知道的序列治疗。治疗开放标签,因为赞助商有一个对照剂瓶数量不足以支持这一审判。
所有患者随机分配到一个remdesivir组200毫克的remdesivir静脉注射1天,紧随其后的是100毫克的remdesivir曾经为随后的几天,每天注入超过30到60分钟。Remdesivir治疗是停止在任何病人出现严重的肝酶海拔或减少估计肌酐清除率不到30毫升/分钟(见eAppendix 1补充3详情)。患者充分提高研究者的判断可以从医院出院前完成分配给他们的疗程。
协议修改3月15日,2020年,新兴的基础上理解COVID-19的临床表现和评估。资格的年龄限制是降低了从18岁到12年,最低温度要求是消除。原协议的主要终点是第14天出院的患者的比例。这是修改评价的临床地位级顺序量表白天11(在下面描述)。11,14,16此外,增加了非随机扩展阶段,多达1000名额外的病人可以接受remdesivir登记;扩展阶段的结果将在后续报告的主题。统计分析计划被批准5月25日,2020年,前11天的数据库锁分析。统计分析计划修改6月26日,2020年,前28天分析数据库锁。详细的修改协议eAppendix 1中提供补充3。所有协议修正案被授权和批准的赞助商,机构审查委员会或独立的伦理委员会,和相关的监管部门(例如,美国食品和药物管理局;欧洲的欧洲药品局)。最初的协议允许使用其他代理等既定活动反对SARS-CoV-2如果使用当地的标准治疗。虽然这个异常是不允许在随后的修正案,一些患者已经收到其他并发疗法。
病人评估包括体检、呼吸状态(呼吸速率,类型的氧气补充,血氧饱和度,和影像学结果),不良事件,和伴随的药物。研究天1、3、5、8、10、14,均获得血液样本测量血液细胞计数、血清肌酐、葡萄糖、总胆红素、肝脏转氨酶。自述固定种族分类收集的统计信息来评估可能的疾病严重程度的差异和对治疗的反应。万博manbetx平台首页
现场调查人员评估临床状态每天从第一天到第14天或出院级等级分类11,12包括以下几类:1、死亡;2、住院,需要侵入性机械通气或体外膜肺氧合;3、住院,需要无创通气或使用高速流氧设备;4、住院,需要低流量补充氧气;5、住院、不需要补充氧气,但需要持续的医疗服务(相关或不COVID-19);6日住院,不需要补充氧气或正在进行的医疗服务;7,而不是(eTable 1在住院补充3)。如果仍在医院接受治疗的病人的临床状态改变某一天,最糟糕的分数记录。最后的评估进行了28天亲自为住院病人或通过电话对那些已经出院。
主要疗效终点是临床的分布状态评估级顺序量表研究一天11。如果remdesivir治疗改善结果,分数的分布在病人remdesivir应该更多的向更高的价值观的转变的规模比标准分数的分布在病人护理。
次要终点是不良事件的患者的比例在整个研究的持续时间。指定探索性结束点(1)恢复时间(从一个基线改进2 - 5分的评分6或7或从一个基线得分为6至7分);(2)时间修改后的复苏(从基线改进2 - 4的比分5 - 7分,改进的基线得分5到6 - 7分,或从一个基线改进得分为6至7分);(3)时间的临床改善(≥2点改进从基线级等级分类);(4)时间1点或更大改进;(5)时间中止任何氧气的支持。这些端点患者的比例也评估了5天,7和11。其他探索性端点住院期间,不同模式的呼吸支持,持续时间和全因死亡率。由于物流问题研究的时候实现,病毒学和药代动力学测量有限,包括SARS-CoV-2聚合酶链反应测试5天,第十天,而不是。
每组我们计算,600名患者(200)将提供超过85%的功率检测的优势比1.8为每个remdesivir组和标准治疗组使用双向. 05的显著性水平。基于提出的优势比1.8计算组大小的研究概念,并非为了在最低临床有意义的治疗效果,没有之前的数据分布患者的临床状态随时间变化的类别的温和COVID-19。一个优势比大于1表明临床状态的变化在所有类别对类别7 remdesivir组与标准治疗组。所有患者被随机分配和接收至少1 remdesivir剂量,或标准治疗组,第一天访问,评估疗效和不良反应。临床状态、序数评分记录1当天死亡和所有后续的天;如果病人出院,序数分数被记录为7天的放电活着,所有后续的天,除非病人又被COVID-19-related原因;否则,最近的评估是用于缺失值。我们使用SAS 9.4版本(SAS研究所Inc)分析。
主要疗效终点,每个remdesivir组与标准治疗组在一个双向的α=。025 (Bonferroni)。比例优势模型被用于治疗作为自变量;优势比和95% CIs。比例概率的假设测试使用评分测试,和支持P值Wilcoxon等级和测试提供如果比例概率假设并不满足。分析包括基线临床状态作为协变量也执行。
次要终点的比例的患者不良事件在整个研究的持续时间,比较每个remdesivir组和标准治疗组进行使用Fisher精确检验;点估计的差异和CIs计算相应的95%。对于指定的探索性的终点,死亡被认为是在这些比较分析竞争的风险。病人没有感兴趣的事件被审查当天最后一个常数顺序量表评估。
全因死亡率估计使用kaplan meier产品限制方法和所有可用的数据。每个remdesivir组与标准治疗组使用生存率较,CIs提供和风险率和95%。参与者没有死亡被审查最后一天学习。
持续时间的氧气治疗和住院治疗进行了综述和比较组间使用Wilcoxon等级和测试。
我们进行了敏感性分析的主要终点(1)调整了第一天临床分数;(2)症状的持续时间进行调整;(3)使用28天访问数据确认天11失踪地位死亡患者临床状态并冠;和(4)使用所有随机患者是否接受治疗(意向处理人口)。我们计算患者的比例1点或更大的进步在11天内子组根据症状持续时间、体重指数、种族、基线氧气支持、地区、性别和年龄。理解如果治疗的非盲设计和分配时间影响出院,我们计算每组的放电率。
因为潜在的错误由于多个比较,发现分析的终点以外的主要终点应解释为探索性。
612患者同意,评估资格,596年进行了随机化和584年开始研究:193年开始为期10天的remdesivir, 191名患者开始5天的remdesivir, 200继续标准治疗(图1)。13的16个病人并不是随机的,不符合合格标准和3撤回同意。12个随机患者未接受治疗:8撤回同意,3有违反协议,1被调查员决定撤销。
3组患者在人口平衡和疾病特征(表1)。总体而言,56%的患者有心血管疾病,42%有高血压,40%患有糖尿病,14%有哮喘。尽管所有患者血氧饱和度在94%以上,而呼吸室内空气在检查,12%的患者在10天remdesivir集团,在为期5天的remdesivir组16%,19%的标准治疗方案组使用补充氧气在第一天因为恶化的临床地位或呼吸舒适。住院患者在所有组中位数为2天(四分位范围(差),1 - 3天)在第一天学习。症状持续时间的中位数在标准治疗组第1天前9天(IQR, 6尺11寸天)相比,8天(第5 - 11位差,天)对两组接受remdesivir。患者随机分配到标准治疗组更常用的其他代理与假定的活动对COVID-19 (表1)。
191名患者的5天remdesivir组,145名(76%)完成了分配的治疗持续时间(平均5剂量;范围内,1 - 5)(eTable 2补充3)。原因中断治疗包括出院(35例[18%]),撤回同意(5[3%]),和不良事件(4 [2%])。为期10天的remdesivir组的193名患者,73例(38%)完成了分配的治疗持续时间;的剂量组中值为6(范围1 - 10)。包括出院原因中断治疗(98例[51%]),不良事件(8[4%]),撤回同意(6 [3%])(图1)。五百三十三名患者(91%)完成了研究通过28天。
有37例(6.3%)没有死亡,没有出院,和没有临床状况报道11天:27被转移到另一个设备前11天,6撤回同意,1违反协议被撤回,3天前被解雇了11但又在11天。最后一个可用的临床状态用于嫁祸于临床状态为这些37例11天。
11天,患者随机分配到5天remdesivir组明显高于更好的临床状态的概率分布的级顺序量表与随机标准治疗(优势比,1.65;95%置信区间,1.09 - -2.48;P= .02点)(表2和图2)。临床状态分布的差异在11天10天remdesivir和标准治疗组之间没有统计学意义(P=。18by Wilcoxon rank sum test; the proportional odds assumption was not met for this comparison).
没有明显差异在5天或10天remdesivir组和标准治疗的探索最终points-time 2点或更大的改善临床状态,时间1点或更大的改善临床状态,恢复时间,修改时间复苏,和时间停止的氧气支持(eTable 3补充3)。remdesivir之间没有明显差异和标准治疗组在氧气治疗或住院治疗的持续时间。kaplan meier估计28天的全因死亡率为1%(95%可信区间,0.0% - -2.6%)5天(log-rank remdesivir组P=。43vs standard care), 2% (95% CI, 0.0%-3.6%) for the 10-day remdesivir group (log-rankP=。72vs standard care), and 2% (95% CI, 0.1%-4.1%) for the standard care group.
敏感性分析的主要终点调整临床状态得分第一天,症状持续时间,将缺失患者死了,地位和使用意向处理人口产生相似的结果(eTable 4补充3)。
到了14天,5天,10天的临床地位remdesivir组明显不同的标准治疗组(P=。03for both groups) (图2和eTable 5补充3)。28天,临床状态保持10天remdesivir组明显不同(P= 03)与标准治疗(eTable 6和eFigure 1补充3)。没有明确的子群之间的差异指出remdesivir组织比例1点或更大的改善患者的临床状态(eFigure 2补充3)。
探索可能的开放式设计对研究结果的影响,出院率治疗组随时间变化的列表(eFigure 3补充3)。峰放电率观察remdesivir组治疗结束后他们的指定时间(即有增加的放电率在5天6天remdesivir组和10天11天组),这表明放电延迟对一些病人来说,允许他们完成的全部课程分配remdesivir治疗。
不良事件是由51%的病人在经历了5天remdesivir集团10天remdesivir组59%,47%的标准治疗方案组(表3)。5天之间的差异比例remdesivir组和标准治疗不是统计学意义(4.8%;95%可信区间,-5.2%到14.7%;P= 36),但10天的区别remdesivir组和标准治疗显著(12.0%;95%可信区间,1.6% - -21.8%;P= .02点)。更常见的不良事件remdesivir组比标准治疗组包括恶心、低钾血症和头痛(表3)。
严重不良事件是不太常见的remdesivir组(5%)比标准治疗组(9%),差异−4.3%(95%可信区间,−9.7%到0.9%;P=厚)5天remdesivir vs标准治疗组和−3.8%(95%可信区间,−9.3%到1.4%;P= .17)10天remdesivir vs标准治疗组。通过28天所有9例死亡(2 5天的remdesivir组(1%),3(2%)在为期10天的remdesivir集团和4[2%]的标准治疗方案组)发生在患者64岁或以上的老人,都是归因于remdesivir治疗。
在本临床试验的患者中度COVID-19肺炎,那些被随机分配remdesivir治疗5天的几率明显高于有更好的临床状态分布在11天比接受标准治疗,但效果不确定的临床重要性。临床的不同分布状态之间的11天10天remdesivir和标准治疗组不显著。
几个因素可能占缺乏差异的临床状态10天remdesivir组中观察到,虽然治疗的平均长度是6天在这个组。考虑到开放的设计研究和remdesivir静脉给药的要求,排放的决定可能是受remdesivir治疗的时间分配的影响。当天的放电率见顶两组给药结束后:6天5天组和10天集团在11天(eFigure 1补充3)。然而,当结果在14天、28天的评分进行评估,类似的临床分布状态观察remdesivir组患者之间可能指向与标准治疗相比差异。患者不分层在招生网站,这可能导致失衡病人护理和放电实践。此外,额外的可能性天的住院和remdesivir治疗10天组的患者有负面影响的结果不能被排除在外,虽然三年级或更高的利率的不良事件和严重不良事件没有在5天10天remdesivir组高于remdesivir和标准治疗组。
没有先验知识的轨迹患者住院温和COVID-19 disease-those证实浸润,放射学,但均氧饱和度大于94%在休息的时候。大多数这些病人是住院的2天内登记,然而15%在第一天收到补充氧气。这是一个有关未来试验的顺序观察临床状态量表用于日期不考虑氧饱和度值或氧供应和使用方式在不同卫生系统。17ACTT-1和恢复试验,死亡率和治疗效果被随机化临床状态的强烈影响,证实了光谱的严重性COVID-19患者住院。11,17未来的试验应考虑个人严重地层的研究将进一步澄清和改进他们的定义。因素导致患者发展到严重和重要COVID-19仍有待阐明。快速的疾病进展的风险描述到目前为止指出早期干预的潜在好处与一个有效的抗病毒药物。6,18
本研究也有一些局限性。首先,最初的协议是写当COVID-19病例主要局限于亚洲和临床疾病的理解仅限于案例系列。19,20.这导致的变化研究的主要终点第一天入学,很明显,出院率不同地区之间是有差别的,介入COVID-19等级分类已经成为标准的研究。11,21第二,该研究使用一个开放的设计,可能导致病人护理的偏见和报告的数据。第三,由于紧急情况下,研究病毒结果如remdesivir对SARS-CoV-2病毒载量的影响没有评估。第四,其他实验室参数,辅助确定额外的预测结果的不定期收集。第五,顺序量表用来评估结果不理想的患者中度COVID-19检测差异,尤其对临床情况下,放电的决定可能是由其他因素比临床改善。
患者中度COVID-19,这些随机的为期10天的remdesivir没有统计上的显著差异在临床状态与标准治疗相比,在治疗开始后的11天。患者随机分配到一个5天的remdesivir有统计上的显著差异在临床状态与标准治疗相比,但不同的是不确定的临床重要性。
通讯作者:戴安娜·m·布雷纳德,医学博士,333年吉里德科学博士的湖边,福斯特城,CA 94404 (diana.brainard@gilead.com)。
发表:2020年8月12日。
网上发表:2020年8月21日。doi:10.1001 / jama.2020.16349
作者的贡献:Drs布雷纳德和马蒂完全访问所有的数据研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。
概念和设计:森古普塔,后于Osinusi曹,布雷纳德,安,马蒂。
数据的采集、分析或解释:Arribas洛佩兹,转轮,戈特利布。克里内展出,索里亚诺Viladomiu, Ogbuagu, Malhotra Mullane, Castagna,柴,Roestenberg, Tsang; 8:32, Le落得Chang森古普塔,海兰德,Osinusi,曹,布莱尔,Wang Gaggar,布雷纳德,麦克菲尔,Bhagani, Sanyal Huhn,马蒂。
起草的手稿:转轮。克里内,Arribas洛佩兹、Ogbuagu Mullane,森古普塔,海兰德,Osinusi,曹,Gaggar,马蒂。
关键的修订手稿的重要知识内容:Arribas洛佩兹,转轮,戈特利布。克里内展出,索里亚诺Viladomiu, Malhotra Mullane, Castagna,柴,Roestenberg, Tsang; 8:32, Le落得Chang森古普塔,海兰德,Osinusi,布莱尔,Wang Gaggar,布雷纳德,麦克菲尔,Bhagani,安,Sanyal Huhn,马蒂。
统计分析:王。克里内,布莱尔。
获得资助:。克里内。
行政、技术或材料支持:Gottlieb。克里内,海兰德,曹、麦克菲尔安,马蒂。
监督:转轮。克里内,Arribas洛佩兹,展出,索里亚诺Viladomiu, Ogbuagu, Castagna,柴,森古普塔,海兰德,Osinusi, Gaggar,布雷纳德,Sanyal。
利益冲突的披露:转轮博士报道个人费用的收据从Janssen-Cilag AbbVie和赠款和个人费用,默克公司大幅& Dohme和欢悦医疗/葛兰素史克。戈特利布博士报道收到非金融支持基科学以外的当前工作。博士Arribas洛佩兹报道收到酬金从基列参加一个顾问委员会,从基列和他的机构已经收到资助一个不相关的项目;他还报道收到拨款和个人费用从欢悦和个人费用从詹森,默克公司大幅& Dohme Teva, Aelix。索里亚诺Viladomiu博士报道收到酬金从辉瑞发言人或顾问,默克公司大幅& Dohme Angelini Menarini,赢家。Ogbuagu博士报道收到顾问委员会谢礼从基列和欢悦和扬声器费用在基列山旁。茶博士报道收到拨款的支持和advisership /咨询公司辉瑞,基列,阿斯特拉,& Dohme默克锋利。;8:32博士说,他的机构已经收到费用参与顾问委员会从基列和差旅补助,默克公司大幅& Dohme欢悦,辉瑞公司AbbVie,和山德士。Bhagani报道收到博士研究支持和谢礼讲座和从基列科学顾问委员会和赠款和个人费用从AbbVie,默克公司大幅& Dohme罗氏,欢悦。Sanyal博士报道在Sanyal生物; receiving royalties from Elseiver and UpToDate; holding stock in Exhalenz, Akarna, Genfit, Hemoshear, Durect, and Tozoama; receiving grants from Galectin and Bristol-Myers; consulting for Conatus, Gilead, Pfizer, Boehringer Ingelheim, Merck, Hemoshear, Lilly, Novo Nordisk, Ardelyx, Terns, ENYO, Birdrock, Albireo, Sanofi, Janssen, Takeda, Zydus, AMRA, Poxel, Servier, Second Genome, and General Electric; receiving grants and consulting for Mallinckrodt, Salix, Novartis, and Nimbus; being principal investigator of an ongoing trial for Genfit; receiving grants and being principal investigator of an ongoing trial for Immuron; receiving grants, consulting for, and being principal investigator of ongoing trials for Echosens-Sandill and Sequana; providing advice but receiving no personal remuneration for Intercept, Galectin, Fractyl, Durect, Indalo, Allergan, Chemomab, Affimmune, Teva, BASF, Perspectum, and 89bio; and being the inventor for a patent held jointly by OWL and Virginia Commonwealth University. Dr Huhn reported that his institution received grants from Gilead, GlaxoSmithKline/ViiV, Janssen, Bristol-Meyers Squibb, Proteus, Lilly, and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases and that he received consulting fees from Gilead, ViiV, Janssen, and Theratechnologies. Dr Marty reported receipt of grants from Ansun, Chimerix, Gilead, and Merck and personal fees from AlloVir, Janssen, Kyorin, Merck, ReViral, and Symbio. Drs SenGupta, Hyland, Osinusi, Cao, Blair, Wang, Gaggar, and Brainard are employees of and own stock in Gilead Sciences. No other disclosures were reported.
资金/支持:这项研究是由基科学。
资助者的角色/赞助商:赞助商,与美国食品和药物管理局和调查人员协商,设计并进行了研究。数据收集和管理试验站点进行合同研究组织(产后抑郁症)赞助的监督。一个独立的数据监测委员会回顾了试验数据。所有作者贡献的解释数据,包括赞助的合作者。初步草案的手稿是由作家受雇于基列。所有作者回顾了最终版本的手稿批准和同意的决定提交出版的手稿。
组信息:万博manbetx平台首页gs -我们的列表eAppendix 2 540 - 5774年调查人员可用补充3。
数据共享声明:看补充4。
额外的贡献:我们感谢参与本研究的患者,他们的家人,以及所有参与调查人员他们的临床和护理人员。写作提供的援助是大卫McNeel,妈,一个员工基科学。